تشرين الثاني 2004

الأمراض الدرقية المناعية في سياق المعالجة بالأنترفيرون ألفا

Interferon-alpha and Autoimmune Thyroid Disease

       د. يونس قبلان - دمشق

تتصف المركبات التالية: 

 (IFN) INTERFERON -GRANULOCYTE–MACROPHAGE CLONOLY – STIMULATING  FACTOR  -  ANTICORPS MONOCLONAUX -  INTERLEUKINE2

بكونها :

1.     مضادة للفيروسات.

2.     مثبطة للتكاثر الخلوي.

3.     معدلة للمناعة.

4. تحريض أمراض المناعة الذاتية أو زيادة فعاليتها ( درقية أو خارج الدرقية )

 لذلك تستخدم في المعالجة المناعية خاصة في التهابات الكبد الفيروسية، التصلب اللويحي، نقص المناعة المكتسب، تحريض الكريات البيض وفي بعض الأورا، ولن نتحدث عن الاستخدامات المتعددة لهذه المركبات وآليات عملها  بل سنقتصر الحديث عن دور (الأنترفيرون ألفا( INF-α  في تحريض أمراض الدرق المناعية. وقبل ذلك لابأس من استعراض الأعراض الجانبية بشكل عام  ،واليوم يعتبر من أهم العوامل المستخدمة في علاج التهاب الكبدC  (HCV) وهو من المعالجات السليمة بالرغم من أنه يمكن أن يؤدي لحدوث بعض الاضطرابات الدرقية المناعية .

أولا ً : الآثار الجانبية غير الدرقية للـ  IFN :

ý         إن الآثار ناتجة عن تحريض أو اضطراب النظام المناعي للجسم ومنها :

v      ارتفاع الحرارة – الصداع – آلام عضلية – آلام مفصلية. وتلاحظ عند 90% من المرضى
( أعراض مشابهة لأعراض الكريب ) .

v      تسرع قلب – إقياء – غثيان عند (20-50)% .

v      ضعف عام (30-90)% من الحالات.

v      اضطرابات عصبية (30-65)% .

ý      تظاهرات مناعية ذاتية:

                - داء سكري نمط 1.                   - ذئية حمامية معممة.

                - التهاب شرايين.                      - التهاب مفاصل رثواني.

                - داء بيرمر – فقر دم.                 - التهاب كبد حاد

                - التهاب كبب وكلية.                   - صدف.

                - نقص صفيحات.

وقد تترافق هذه التظاهرات مع ظهور بعض الاضداد مثل:

-  اضداد العضلات الملس         -  اضداد الجزر

-  أضداد النواة                    -  اضداد جدار المعدة

ثانياَ : التأثيرات الدرقية للمعالجة المناعية :

تؤدي المعالجة بالـ IFN- α إلى ثلاث أنماط من الإصابة الدرقية :

1. قصور درق تحت سريري (أشيعها).

2. التهاب درق تحت حاد .

3. داء غريف (انسمام درقي ).

تحدث هذه الإاصابات بعد شهر إلى سنتين من بدء المعالجة، ( وسطياَ بعد 17 أسبوع )  وقد تحدث بعد إيقاف المعالجة المناعية بستة أشهر، وتكشف هذه بالفحوص المخبرية أو الأعراض السريرية أو بكليهما .

نسبة الحدوث والعوامل المؤهبة:

- في دراسة على 1843 مريض عولجوا بالـ IFN- α تبين أن نسبة حدوث اضطراب الوظيفة الدرقية هي: 6.2% منها 3.9% قصور درق + 2.3% فرط نشاط درق.

في دراسة أخرى على 300 مريض لديهم سواء درقي عولجوا بالـ IFN- α لإصابتهم بالتهاب كبد مزمن C حدث اضطراب بالغدة الدرقية عند 12% منهم (22 قصور درقي + 13 فرط نشاط درق) ولكن نصفهم يعانون من اضطرابات مخبرية دون أعراض سريرية.

-       في دراسة أخرى تايوانية على 150 مريض لديهم سواء درقي عولجوا بالـ IFN- α من أجل التهاب الكبد C لوحظ حدوث اضطرابات في الوظيفة الدرقية عند 18.7% منها 11.3% اضطرابات بيولوجية دون أعراض سريرية.

Incidence of Hyper- and Hypothyroidism Occurring in Hepatitis C Patients Treated with IFN-alpha

IFNa, interferon-a -  ^a Reporting meta-analyses of multiple studies.

 لعوامل المؤهبة :

1. عوامل وراثية .

2. عوامل محيطية : الشدة – التدخين – تناول اليود .

3. يحدث الاضطراب الدرقي عند النساء أكثر من الرجال وقد أثبت ذلك من خلال عدة دراسات حديثة.

Female Sex as a Risk Factor for Development of Thyroid Dysfunction During Interferon-alpha Treatment for Hepatitis C Virus Infection

4. وجود مرض مناعي درقي سابق يزيد من نسبة حدوث الاضطرابات الدرقية (قصور أو فرط نشاط) عند المعالجة بهذه المركبات (( أجريت دراسة على 1036 مريض عولجوا بـ IFN- α فتبين أن خطر حدوث اضطراب درقي كان 46% عند 89 مريض ممن كانت اضداد للدرق غيجابية لديهم قبل بدء المعالجة بـ IFN- α  بينما حدثت الإصابة  عند 5 % فقط من بقية المرضى (947 مريض) الذين ليس لديهم أضداد درقية قبل المعالجة .

TPO Antibodies as a Risk Factor for Development of Thyroid Dysfunction in Interferon-alpha Treated for Hepatitis C Virus Patients

العلاقة بين التهابات الكبد واضطراب الدرق:

التهاب الكبد الفيروسي C يترافق مع عدة إصابات خارج كبديه خاصة الدرقية وقد افترض أن هناك علاقة سببية بين الفيروس C والتهاب الدرق المناعي الذاتي والكثير من الدراسات الحديثة أثبتت أن الكثير من حالات التهاب الكبد C قد تترافق مع وجود التهاب درق مناعي أوقصور درقي أو وجود أضداد درقية حتى قبل بدء المعالجة يـ IFN ..ويعزى ذلك للإنترفيرون الداخلي المنشأ الذي ينجم عن الإصابة بأي إنتان فيروسي .

إن تطبيق مركبات IFN يؤدي إلى تغيير التعبير لـ ANTIGEN  HLA CLASS Π للخلية الدرقية كما تؤدي إلى تحريض إنتاج خلايا T فعالة وبالتالي إلى تثبط عمل الخلايا الدرقية وزيادة تخربها.

الإصابات الدرقية:

- قصور الدرق :

 يظهر قصور الدرق بعد ستة أشهر من بدء المعالجة وسطياً من (1-14) شهر وفي بعض الحالات يظهر قصور الدرق بعد (1-6) أشهر من انتهاء العلاج

سريرياً: 

-         سلعة درقية غير مؤلمة، قاسية  تجس في 50% من الحالات

-         الإيكو: يظهر غدة غير متجانسة ناقصة الصدى.

-         قصور الدرق غالباً تحت سريري  أو قد يترافق مع تعب ويشخص عادة بارتفاع قيم T.S.H  .

-         87% من المرضى لديهم  إيجابية أضداد البيروكسيداز ( TPO )  

-         قد يظهر قصور الدرق بعد نوبة عابرة من فرط نشاط الدرق التالي لالتهاب درق صامت.

-         يكون قصور الدرق دائم  في 56% من الحالات.

المعالجة:

o        ظهور أعراض قصور الدرق أو تشخيص قصور الدرق تحت السريري لا يستدعي وقف المعالجة IFN.

o        يراقب الـ T.S.H كل (2-3) أشهر إذا كان الارتفاع طفيفاً والأعراض خفيفة لا داعي للمعالجة.

o        في حال ظهور أعراض سريرية صريحة لقصور الدرق يوضع المريض على المعالجة بالهرمون الدرقي.

o         يتابع العلاج بالهرمون الدرقي بعد إيقاف IFN إذا استمرت أعراض علامات القصور الدرقي.

Type of Thyroid Dysfunction During Interferon-alpha Treatment for Hepatitis C Virus Infection

فرط نشاط الدرق والتهاب الدرق الصامت :

إن فرط نشاط الدرق التالي للمعالجة المناعية يتمثل بالتهاب درق تحت حاد غير مؤلم مشابهاً لالتهاب الدرق التالي للولادة.

سريرياً : المدة اللازمة لظهور الأعراض من خلال الفحوص المخبرية ( تغيرات الـ T.S.H ) كانت عند 13 مريض من 2-8 أشهر وعند مريضين حدث فرط نشاط الدرق بعد إيقاف العلاج بعدة أشهر.

أعراض فرط نشاط الدرق كانت غائبة أو خفيفة (ضعف عام – خفقان -) عند معظم المرضى
في دراسة لـ Wong et al.  وجد أن فرط نشاط الدرق حدث عند  10 مرضى (اضداد لـ Tg والـ Tpo ايجابية)  من  321 مريض (HCV  أو  HBV) عولجوا بالأنترفيرون ألفا ، ستة منهم شخص لديهم داء غريف (وجود اضداد لمستقبلات T.S.H عند ثلاث مرضى) بدون حدوث اضطراب عيني مرافق، وثلاثة كان السبب التهاب درق صامت لأن فرط النشاط ترافق بانعدام قنص التكنسيوم بومضان الدرق، سرعة التثفل طبيعية أو مرتفعة قليلاً، الإيكو الدرقي يتوافق مع التهاب درق .

 بينما لم يتم وضع تشخيص أكيد لسبب فرط النشاط عند المريض العاشر .

تطور الانسمام الدرقي :

o        عند بعض المرضى لوحظت العودة العفوية إلى السواء الدرقي خلال 2-6 أشهر من إيقاف العلاج المناعي مع تراجع العلامات المخبربة والمناعية.

o        عند بعض المرضى حدث فرط نشاط درق أولاً ثم تلاه بعد  1 – 3 أشهر قصور درق.

المعـالجـة في حالات التهاب الدرق:

ý      في الحالات الخفيفة يمكن الاكتفاء بإعطاء المهدئات وحاصرات بيتا.

ý      في الحالات الشديدة يمكن إعطاء الكورتيزون.

معالجة داء غريف:

- مضادات الدرق الصنعية.

 - اليود المشع.

 - الجراحة.

    وتختلف مدة العلاج من 3 – 9 أشهر

ý      لم يلاحظ وجود عدم تحمل كبدي للمعالجة بمضادات الدرق.

ý      في بعض حالات داءغريف مع أعراض درقية شديدة تم قطع العلاج بـ IFN لمدة محدودة ثم أعيد العلاج ثانية بعد تحسن الأعراض.

ý      لم يلاحظ أن المعالجة بـ IFN تؤثر على العلاج بمضادات الدرق.

ý      قد تستمر المعالجة بمضادات الدرق عدة أشهر بعد إيقاف العلاج بـ IFN .

الاضطرابات الدرقية المخبرية الصرفة:

-      عدة دراسات أظهرت أن العلاج با لـ IFN- α يؤدي إلى ظهور اضداد لـ Tg ولـ Tpo وبنسبة أقل اضداد T.S.H بدون خلل وظيفة الغدة الدرقية.

-      كما أن العلاج بـ IFN- α يؤدي إلى ظهور اضداد T4-T3 مما يؤدي إلى ارتفاع كاذب في T3 الحر + T4 الحر بدون أعراض درقية.

مراقبة الوظيفة الدرقية خلال المعالجة المناعية:

قبل بدء العلاج يجب البحث عن:

•         وجود سلعة درقية:

•         سوابق إصابة درقية.

•         معايرة T.S.H + معايرة اضداد Tpo

v      إذاً لوحظ وجود سلعة درقية أو إصابة درقية أو اضداد فلا بد من مراقبة T.S.H كل 3 أشهر من العلاج وخلال عام كامل من انتهاء العلاج .

v      إذا كانت الفحوص البدئية سلبية فيمكن الاكتفاء بمراقبة T.S.H كل ستة أشهر من العلاج أو عند الشك بوجود أعراض درقية.

v      يراقب T.S.H بعد 6-12 شهر من انتهاء العلاج.

v      يمكن الاستمرار بالمعالجة بالأنترفيرون عند ظهور الاضطرابات الدرقية ،لأن هذه الاضطرابات تستجيب بشكل جيد للمعالجة الدرقية ،وتكون قابلة للتراجع عند العديد من المصابين

مراجع للإستزادة :

Thyroid 13(6):547-551, 2003. © 2003 Mary Ann Liebert, Inc

Arch Intern Med. 2004;164:2371-2376

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 86, No. 5 1925-1929

Arch Intern Med. 1998;158:1445-1448

Q J Med 2004; 97: 499-506