|
داء ويلسون : التعليمات الناظمة بحسب الطب المسند بالدليل د. نذير ابراهيم - دمشق مقدمة يبلغ معدل حدوث prevelance داء ويلسون حوالي 30 إصابة لكل مليون شخص من السكان. قد يتظاهر داء ويلسون بأحد الأشكال التالية: - مرض كبدي - اضطراب عصبي متطور(عندها تكون الإصابة الكبدية غير ظاهرة أو أحيانا غائبة) - مرض نفسي تكون تظاهرات داء ويلسون كمرض كبدي أكثر تواتراً عند الأطفال والشباب منه عند البالغين الأكبر سناً. غالبا ما تكون أعراض داء ويلسون في أي سن غير نوعية. كان داء ويلسون مرضاً مميتاً حتى تم تطوير علاج له منذ نصف قرن. ولذلك كان داء ويلسون واحد من أول أمراض الكبد التي تم تحديد العلاج الفعال لها. § كان أول عامل خالب تم استخدامه لعلاج داء ويلسون في عام 1951 و هو الـ British anti-lewisite (بال أو Dimercaptopropanol). § قام جون وولش John walsh بإحداث ثورة في علاج داء ويلسون بإدخال الديبنسلاين كعامل خالب فموي وذلك عام 1956. § فيما يلي نقدم التعليمات الناظمة لتدبير هذا المرض والتي أقترح أن تعتمدها الجمعية السورية لأمراض الهضم بعد أن نستمع لأرائكم. الجهة التي طورت هذه التعليمات الناظمة - الرابطه الأمريكيه لدراسه أمراض الكبد AASLD. - تاريخ الإصدار: حزيران 2003 وتمت مراجعته في شهر آذار 2004. أهداف التعليمات الناظمة التوجيه للعناية بالمريض المصاب بداء ويلسون من حيث مقاربتة تشخيصاً وعلاجا.ً اعتمد ملخص التعليمات الناظمة على النسخة الأصلية للتعليمات الناظمة وتمت مراجعته من قبل نفس الجهة التي طورت التعليمات الأصلية في شهر آذار 2004.
وصف طريقة التقييم التعليمات الناظمة Validation تم وضع هذه التعليمات بالتعاون مع لجنة التعليمات الناظمة العملية للرابطة الأمريكية لدراسة أمراض الكبد مع خبراء خارجيين قامو بإجراء Peer Review . الطريقة التي تم فيها جمع واختيار الدليل: البحث اليدوي في الأدب الطبي المطبوع البحث الألكتروني في الـ Database وتم ذلك بمراجعة الأدب الطبي المطبوع في طب الأطفال والطب الداخلي بما يخص البحث في Medline على التنكس الكبدي العدسي (ويلسون) والمواضيع المرتبطه به. تحليل الدليل : هو من المراجعات المنهجية Systemic Review كما نرى أن اصدار التعليمات الناظمة يجب أن يكون له منهجية واضحة تعتمد على إيضاح: طريقة جمع المادة العلمية واختيارها طريقة تحليل قوة الدليل تحديد التصنيف لقوة الدليل تحديد الجهات الأساسية المشاركة أسماء المشاركيين وجود مشاركة واسعة بما فيها مراجعين داخليين ومراجعيين خارجيين تتضمن النسخة الأصلية للتعليمات الناظمة تفاصيل أكبر في أقسام التعليمات يرفق معها الملخص Algorithm ويجب أن يعتمد على النسخة الأصلية يجب أن يطلع المؤلفون الأساسيون على التلخيص وأن يوافقوا عليه قبل نشره ضرورة وجود الشكلين التفصيلي (الأساسي) والمختزل (الملخص). الملاحظات الخاصة بهذه التعليمات - لم يتم تجديدها منذ 2003 أو مراجعتها بعد 2004 - قوة الدليل فيها بين Grade II - III - ولايوجد فيها دليل بقوة I مما يعني عدم وجود مراجعات منهجية ودراسات عشوائية مصممة كافية حتى يتم استخلاص دليل قوي جداً يصل الى مستوى I وهذا مايشير الى نقطتين: 1 – الحاجة الطبية لدراسات أشمل وأكبر لداء ويلسون 2 – هذه التوصيات مرشحه لتعديلات مهمة مستقبلاً عندما تتوفر دراسات أفضل من هنا اقترح أن نفكر في جمعية أمراض الهضم بإجراء هذه الدراسة مع جهات أخرى وبعدة مراكزمما يتيح نشرها بسهوله أكبر. فيما يلي ملخص التعليمات كما نشرت دون تعديل المضمون. التوصياتالتوصيات متبوعة بنوعية الدليل( البرهان ) مصنفة من درجة I-IV. تعاريف : Grade I: برهان في دراسات عشوائية Randomized مقارنة مصممة جيداً تشمل عدداَ من المشاركين لتكون ذات قوة إحصائية كافية. Grade II: برهان على الأقل من دراسة كبيرة مصممة جيداً (مع أو بدون عشوائية) من دراسة حشدcohort أو دراسات تحليلية لحالة شاهد case control study. Grade III: برهان معتمد على تجربة سريرية, دراسات وصفية descriptive أو تقارير من لجان خبرة. Grade IV: غير مصنفة. البرهان الداعم للتوصيات : معتمد على مراجعة الخبرة الشخصية ومنشورات المؤلفين. التوصيات الرئيسة: المظاهر السريرية : - يجب أن يؤخذ داء ويلسون بعين الاعتبار في أي شخص بين عمر 3 سنوات حتى 45 سنة ولديه اضطرابات كبدية دون سبب محدد ( Grade III ). - في المريض المتوقع لديه داء ويلسون يجب أن ترى حلقة كايزفلشر بفحص العين بالمصباح الشقي من قبل فاحص خبير, غياب الحلقة لا ينفي التشخيص حتى لو أن المريض لديه أعراض عصبية مسيطرة ( Grade III ). الفحوص التشخيصية : 1- السيرولوبلاسمين: يجب أن يكون عياره روتينياً خلال تقييم اضطرابات كبدية عصبية أو نفسية غير مفسرة عند الأطفال أو البالغين خلال العمر المتوسط وإذا كان مستواه منخفضاً بشدة أقل من 5 مغ / دل يجب أن يعتبر دليلاً قوياً لتشخيص داء ويلسون. تقترح المستويات أقل من الطبيعي بشكل معتدل ضرورة تقييم إضافي. إذا كان عياره ضمن الطبيعي فإن ذلك لا ينفي التشخيص ( Grade III ). 2- إفراز النحاس البولي: إن إفراز بولي قاعدي خلال 24 ساعة للنحاس في داء ويلسون وبشكل نموذجي أكثر من 100 ميكروغرام (1.6 ميكرومول ) في المرضى العرضيين , لكن موجودات أكثر من 40 ميكروغرام ممكن أن تشير إلى داء ويلسون وذلك يتطلب استقصاءات إضافية ( Grade II ). يمكن لاختبارات التحدي بالبنسيلامين عند الأطفال أن تعطي دليلاً لتشخيص داء ويلسون وذلك إذا وجد إطراح بولي أعلى من 1600 ميكروغرام نحاس في بول 24 ساعة (أكثر من 25 ميكرومول / 24 ساعة ) بعد إعطاء 500 ملغ من الديبنسيلامين في البداية ومرة أخرى بعد 12 ساعة خلال جمع بول 24 ساعة. إن القيمة التنبؤية عند البالغين في هذا الاختبار غير معروفة ( Grade II ). 3- تركيز النحاس البرانشيمي الكبدي: يعطي محتوى نحاس في البرانشم الكبدي أعلى من 250 ميكروغرام/غرام وزن جاف معلومات تشخيصية حاسمة ويجب أن يجرى في الحالات حيث يكون التشخيص غير صريح وأيضاً في المرضى الصغار. في المرضى غير المعالجين فإن تركيز النحاس الكبدي الطبيعي ( أقل من 40-50 ميكروغرام / غرام وزن جاف ) يستبعد التشخيص ( Grade III ). التقييم العصبي والتصوير الشعاعي للدماغ: يفضل إجراؤه بالرنين المغناطيسي ويجب أن يؤخذ بعين الإعتبار قبل العلاج عند كل مرضى مصاب بداء ويلسون مع إصابة عصبية ويجب أن يكون جزءاً من تقييم أي مريض يتظاهر بأعراض عصبية منسجمة مع داء ويلسون ( Grade III ). الدراسات الوراثية: في حال إمكانية ذلك، يجب أن يستعمل التشخيص المورثي المعتمد على التحليل النمطي haplotype analysis للمسح العائلي لأقرباء مرضى داء ويلسون من الدرجة الأولى ( Grade III ). اعتبارات تشخيصية عند مجموعات خاصة: يجب أن يستقصى المرضى الأطفال الذين يبدون صورة سريرية لالتهاب مرض كبد مناعي ذاتي من أجل داء ويلسون. - يجب أن يستقصى المرضى البالغون الذين لديهم التهاب كبد مناعي ذاتي غير نموذجي أو استجابتهم ناقصة للعلاج المثالي بالستيروئيدات أيضا لداء ويلسون ( Grade III ). - يجب أن يعتبر داء ويلسون ضمن التشخيص التفريقي للمرضى الذين يتظاهرون بتشحم كبد غير كحولي أو الذين لديهم موجودات باثولوجية لالتهاب الكبد التشحمي اللاكحولي NASH (Grade IV). - يجب أن يشك بداء ويلسون عند مريض يتظاهر بـ: التهاب كبد صاعق مع انحلال داخل الأوعية سلبي الكومبس ارتفاع متواضع بالأمينوترانسفيراز المصلية فوسفاتاز قلوية منخفضة نسبة فوسفاتاز قلوية إلى البيليروبين أقل من 2 Grade III. المسح العائلي: يجب أن يتم مسح أقرباء الدرجة الأولى لأي مريض شخص حديثاً. يجب أن يتضمن التقييم القصة والفحص السريري, أمينوترانسفيراز المصل مع الفحوص الكيماوية الحيوية لوظيفة الكبد التركيبية, الدمويات, السيرولوبلازمين, حلقة كايزرفلشر, نحاس بول 24 ساعة, دراسات النمط الجيني \ النمط الظاهري المعتمدة على موجودات في الشاهد الأول ( Grade II ). العلاج: يجب أن يتضمن العلاج البدئي للمرضى العرضيين العوامل الخالبة كالبنسيلامين أو الترينترين ( Grade II ). يمكن أن تتم معالجة المرضى غير العرضيين أو علاج الصيانة للمرضى العرضين المعالجين بنجاح بالعوامل الخالبة المذكورة سابقاُ أو بالزنك ( Grade II ). العلاج في حالات سريرية خاصة: قصور الكبد الصاعق: يجب أن يعالج هؤلاء المرضى غير مستجيبين للعلاج الخالب بزرع الكبد ( Grade II ). الحمل: يجب أن يستمر علاج داء ويلسون خلال الحمل لكن إنقاص الجرعة منصوح به بالنسبة للعوامل الخالبة ( Grade III ). زرع الكبد : يجب أن يعالج مرضى زرع الكبد مدى الحياة ( Grade II ). المراقبة: يجب أن تجرى مراقبة روتينية لنحاس البول والسيرولوبلازمين والفحوص الكيميائية الكبدية وزمن البروثرمبين والفحص السريري ( Grade III ). يجب أن يجرى عيار النحاس في بول 24 ساعة أثناء المعالجة سنوياً مع تواتر أكبر إذا كان هناك شكوك بالمطاوعة أو إذا تم تعديل جرعات الأدوية ( Grade III ). يمكن أن يقيم النحاس المصلي غير المرتبط بالسيرولوبلازمين في هذه الحالات. يحتاج المرضى الذين يتلقون أدوية خالبة لإجراء فحوص دموية مع فحص بول بشكل منتظم بغض النظر عن مدة وضعهم على العلاج ( Grade III ). المنافع / الضرر لتنفيذ توصيات التعليمات الناظمة: المنافع المحتملة : تشخيص وعلاج فعّال للأشخاص المصابين بداء ويلسون. المنافع بالخاصة: ديبنسيلامين: أظهرت دراسات عديدة جداً فعاليته كعلاج لداء ويلسون. ترينترين: هو علاج فعّال لداء ويلسون ومستطب خصوصاً عند المرضى الذين لم يتحملوا الديبنسيلامين أو لديهم مظاهر سريرية تشير إلى احتمال عدم تحملهم له ( قصة مرض كلوي من أي نوع, ضخامة طحالية احتقانية مسببة، نقص صفيحات شديد, ميل للمظاهر المناعية الذاتية). وظهر أيضاً أنه علاج بدئي فعّال للمرضى المصابين بمرض كبدي غير معاود منذ البداية. الترينيتين له أثار جانبية قليلة حيث لم تسجل ارتكاسات فرط حساسية بالرغم من حدوث ارتكاس دوائي ثابت عند مريض واحد, كما لوحظ نقص في عناصر الدم بشكل نادر. الزنك: له آثار جانبية قليلة جداً وهو محتفظ به حالياً للصيانة. استعمل كخط أول للعلاج في معظم الأحوال للمرضى غير العرضيين أو ما قبل ظهور الأعراض ويبدو فعّالاً بشكل مساوٍ للبنسيلامين لكنه أفضل تحملاً. أظهرت تقارير لمجموعة واسعة من المرضى البالغين فعالية جيدة, وعولج الأطفال الذين تظاهروا بحبن واعتلال تخثري بفعالية بالزنك فقط. أظهرت تقارير قليلة أخرى إمكانية تفضيله عند الأطفال. الضرر المحتمل: الديبنسيلامين: سُجِّل سوء الأعراض العصبية عند 10-50% من المعالَجين بالبنسيلامين خلال الطور الأوَّل من العلاج. ترافق استعمال البنسيلامين بآثار جانبية شديدة تطلَّبت ايقاف الدواء في 20-30% من المرضى. تتضمن ارتكاسات الحساسية الباكرة: حمى, اندفاعات جلدية, اعتلال لمفاوي, نقص محببات, نقص صفيحات, بيلة بروتينية خلال الأسبوع الأوَّل حتَّى ثلاثة أسابيع. تتضمن الارتكاسات المتأخرة: سُمِّية كُلوية وغالبًا مسبوقة ببيلة بروتينية أو ظهور العناصر الخلوية الأخرى في البول, المتلازمة الشبيهة بالذئبة (متميزة ببيلة دموية مع بيلة بروتينية مع إيجابية أضداد النُّوى), ومتلازمة غود باستور. تتضمن سُمِّية نقي العظام الهامة: نقص صُفيحات الدَّم أو عدم تصنيع شامل Total aplasia . سُجِّلت سُمِّيات جلدية تضمنت تبدلات شيخية في الجلد والمران الثاقب elastosis perforans serpiginosa أو آفات فقاعية أو فقاعانية, حزاز منبسط, والتهاب باطن فم قُلاعي. سجلت آثار جانبية متأخرة جدًا: سُمِّية كلوية, استجابة تحسسية شديدة بعد إعادة تناول الدَّواء, وَهَن عضلي وخيم, التهاب عضلات عديد, فقدان حاسَّة الذَّوق, نقص الغلوبولين المناعي A, التهاب الشبكية المصلي. سُجِّلت حالات سُمِّية كبدية كما سُجِّل سيدروز كبدي بالتَّرافق مع المرضى المعالَجين الَّذين لديهم نقص في مستويات سيروبلازمين المصل والنُّحاس المصلي غير المرتبط بالسيروبلازمين. الترينيتين: أظهر العلاج بالترينيتين عند المرضى المصابين بالتَّشمع الصَّفراوي البدئي أنه يمكن أن يُسبب التهاب معدة نزفي, فِقدان ذَوق, واندفاعات. اقترح برهان أخير أنَّ عِوَز النُّحاس المُحدَث بالترينيتين يُمكن أن يُنتج فرط حمل جديد في كبد المرضى المصابين. الزِّنك: تخريش المعدة هو المشكلة الأساسية ويمكن أن يكون معتمدًا على نوع الملح المستخدَم. سُجِّل تدهور كبدي أحيانًا عندما استهل العلاج بالزِّنك , كما سجلت وفاة في حالة واحدة فقط. قد يحدث الزِّنك تأثيرات مثبطة للمناعة ويُنقص الانجذاب الكيماوي للكريات البيض. من الممكن حدوث ارتفاع ليباز المصل أو أميلاز المصل أو كليهما بدون أدلة سريرية أو شُعاعية لالتهاب بنكرياس, ولم يَثبت بعد بأنَّ جُرعات عالية من الزِّنك آمنة عند مرضى ذوي وظيفة كُلوية غير سوية. إنَّ كون الهدف هو توجيه العناية بالمرضى، يجب عدم اعتبارهذه التعليمات النَّاظمة أوامر صارمة. هناك مشكلة مهمة بالأدب الطِّبي لداء ويلسون هي نُدرة المرض الأمر الَّذي يُعيق الدراسات العشوائية لهذا الداء, وأكثر من ذلك فإن الأشكال العلاجية قد تطورت بوقت كان تقييم الدَّواء فيه أقل تشدُّدًا مما عليه في الوقت الحالي.
COMPOSITION OF GROUP THAT AUTHORED THE GUIDELINEPrimary Authors: Eve A. Roberts, MD, FRCP and Michael L. Schilsky References 1. Gross JE, Jr., et s. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1994;18:421. 2. Wilson SAK. . Brain 1912;34:295-507. 3. Fleischer B. Ueber einer der “Pseudosclerose” nahestehende bisher unbekannte Krankheit Deutsch Z Nerven Heilk1912;44:179-201. 4. Bearn AG. A genetical analysis of thirty families with Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration). Ann Hum Genet 1960;24:33-43. 5. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW. . Nat Genet 1993;5:327-337. 6. Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, Pellequer JL, Wasco W, Ross B, et al. Nat Genet 1993;5:344-350. 7. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M, Tanzi RE, Chernov I, Devoto M, et al. Mapping, cloning. Nat Genet 1993;5:338-343. 8. Yamaguchi Y, Heiny ME, Gitlin JD. Isolation and characterization of a 1993;197:271-277. 9. Holtzman NA, Gaumnitz BM. J Biol Chem 1970; 245:2354-2358. 10. Frydman M. J Gastroenterol Hepatol1990;5:483-490. 11. Cumings JN.. Brain1951;74:10-22. 13. Walshe JM. Wilson’s disease. New oral therapy. Lancet 1956;i:25-26. 14. Scheinberg IH, Gitlin D. Science 1952;116:484-485. 15. Sternlieb I.. HEPATOLOGY 1990;12:1234-1239.
16. Steindl P, Ferenci P, Dienes HP, Grimm G, Pabinger I, Madl C, et al. . Gastroenterology 1997;113:212-218. 17. Walshe JM. The liver in Wilson’s disease. In: Schiff L1987:1037-1050. 18. Saito T. Presenting symptoms and natural history of Wilson disease. EurJ Pediatr 1987;146:261-265. 19. Scott J, Gollan JL, Samourian S, Sherlock S. Wilson’s disease, presenting as chronic active hepatitis. Gastroenterology 1978;74:645-651. 20. Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I. Gastroenterology 1991;100:762-767. 21. Milkiewicz P, Saksena S, Hubscher SG,. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:570-574. 22. Azizi E, Eshel G, Aladjem M.. Eur J Pediatr 1989;148:548-549. 23. Nakada SY, Brown MR, Rabinowitz R. 24. Chu CC, Huang CC, Chu NS. Nephron 1996;73:477-479. 25. Golding DN, Walshe JM. Study ofAnn Rheum Dis 1977;36:99-111. 26. Factor SM, Cho S, Sternlieb I, Scheinberg IH, Goldfischer S [Pathol Anat] 1982;397:301-311. 27. Z, Maracek Z, Linhart A, Kejrova E, Pospisilova L, Martasek 29. Weizman Z, Picard E, Barki Y, Moses S. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988;7:931-933. 30. Carpenter TO, Carnes DL, Jr., Anast CS. . N Engl J Med 1983;309:873-877. 31. Klee JG..Lancet 1979;2:423. 32. Tarnacka B, Rodo M, Cichy S, Acta Neurol Scand 2000;101:395-398. 33. Walshe JM. Pregnancy in Wilson’s disease. Q J Med 1977;46:73-83. 34. Wilson DC, Phillips MJ, Cox DW, Roberts EA. Pediatr 2000;137:719-722. 35. Kalach N, S,Can J Gastroenterol 1993;7:610-612. 36. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, RB.. Gut2000;46:415-419. 37. Dunn LL, Annable . J Pediatr 1987;110:771-776. 38. Emre S, Atillasoy EOThung SN, et al. Transplantation 2001;72:1232-1236. 39. Sanchez-Albisua I, Garde T, J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28: 40. Martins da Costa C, Baldwin 41. Giacchino R, Ital J Gastroenterol Hepatol 1997;29:155-161. 42. Demirkiran M, Jankovic J, Lewis RA, s. Neurology 1996;46: 43. Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I. e. HEPATOLOGY 1994;19:583-587. 44. Esmaeli B, Burnstine MA, M Cornea 1996;15:582-588. 45. Rosenberg EB, Strickland GT, Feng YS, Blackwell RQ. Comparison of 46. Endo F, Taketa K,.J Inherit Metab Dis 1994;17:616-620. 47. Yamaguchi Y, Aoki T, Arashima Pediatr Int 1999;41:405-408. 48. Fuhrman MP, HerrmannJPEN J ParenteralEnteral Nutr 2001;24:361-366. 49. Menkes JH. Menkes. Europ J Paediatr Neurol 1999;3: 50. Cauza E, Maier-Dobersberger T, . J Hepatol 1997;27:358-362. HEPATOLOGY, Vol. 37, No. 6, 2003 ROBERTS AND SCHILSKY 1489 51. Roberts EA, Clin Gastroenterol1998;12:237-256. 52. Gaffney D, Fell GS, O’Reilly DS2000;53:807-812. 53. Garcia-Villarreal L, ,HEPATOLOGY 2000;32:1329-1336. 54. Frommer DJ. Urinary copper excretion and hepatic copper concentrations 55. Song YM, Chen MD. Clin Biochem 2000;33:589-590. 56. Lyon TD, Fell GS, et al.Clin Sci (Colch) 1995;88:727-732. 57. Alt ER, Sternlieb I, Goldfischer S. The cytopathology of metal overload. 58. Ludwig J, Moyer TP, Rakela J. 1994;102:443-446. 59. Strand S, Hofmann WJ, Grambihler A, Hug H, al.Med 1998;4:588-593. 60. Geller SA, Petrovic LM, Batts KB, Ferrell LM, Cohen C, Lewin K, et al. Mod Pathol 2000; 61. van Wassenaer-van Hall HNra A, Hoogenraad1996;198:531-536. 62. Aisen AM, Martel W, Gabrielsen TO, Glazer GM, Brewer G, Young AB, et al. Wilson disease of the brain: MR imaging. Radiology 1985;157:137-141.
|
|
العدد الثاني |