عدد أيار 2004

تدبير داء كرون المعتمد على الستيروئيدات

د. سمير الحفار - دمشق

   قصة سريرية:

   راجعت إمرأة متزوجة عمرها 25 سنة مصابة بداء كرون على مستوى الدقاق النهائي والقولون الأيمن من أجل عدم إمكانية إنقاص مقدار الستيروئيدات التي تتناولها. شكت المريضة منذ 6 أشهر من ألم بطني واسهال مدمى وحرارة واستجابت بشكل جيد للمعالجة بالبريدنيزون بمقدار 40 ملغ/يوم. منذ ذلك الوقت، لوحظ عودة الأعراض السابقة كلما تم تخفيض مقدار البردنيزولون إلى أقل من 15 ملغ/يوم.

   تعليق:

   يمكن وصف هذه الحالة بأنها داء كرون معتمد على الستيروئيدات steroid-dependent   لكنه في نفس الوقت مستجيب  للستيروئيدات steroid-responsive  مع عدم إمكانية إنقاص مقدارها. تتعارض هذه الحالة مع داء كرون المعند على الستيروئيدات  steroid-refractory  والذي يعرف بعدم الاستجابة للمعالجة بالستيروئيدات المعطاة بمقدار كافٍ (1 ملغ / كغ) ولفترة 4 أسابيع. يعتبر الاعتماد على الستيروئيدات القاعدة وليس الإستثناء في مرضى داء كرون الذين يحتاجون للمعالجة بالستيروئيدات. أظهرت دراساتان أجريتا في الدانمارك والولايات المتحدة أن 80 % من مرضى داء كرون يستجيبون للمعالجة بالستيروئيدات خلال فترة 4 أسابيع، لكن بعد سنة من بدء المعالجة ليس بمقدور معظم المرضى المستجيبين لهذه المعالجة أن ينقصوا من مقدار الستيروئيدات أو تنكس أعراضهم رغم المعالجة بهذه الأدوية. يطبق تعبير داء كرون المعتمد على الستيروئيدات على المرضى الذين لا يستطيعون إنقاص مقدار الستيروئيدات أو الذين تنكس أعراضهم خلال 6 أشهر عادةً من إيقاف الستيروئيدات.   

   قبل مناقشة الخطة العلاجية عند هذه المريضة، ينبغي التفكير بالعوامل أو الحالات المرضية التي تساعد على اعتماد المرض على الستيروئيدات (جدول رقم 1). تشمل هذه العوامل تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تزيد من فعالية داء كرون، والتدخين الذي يتشارك مع الحالات المعندة على المعالجة، وجود خمج مشارك كالمطثية الصعبة clostridium difficile والفيروس المضخم للخلايا وفيروس ابشتاين بار عند المرضى مثبطي المناعة، والتشارك مع متلازمة الأمعاء الهيوجة التي قد تستجيب أحياناً للمعالجة بالستيروئيدات. إضافةً إلى ذلك، ينبغي تقييم أعراض المريضة  لمعرفة فيما إذا كانت ناجمة عن مكونات غير التهابية كالإسهال الناجم عن سوء الامتصاص الذي يشاهد بعد التداخل الجراحي على داء كرون أو وحود متلازمة ألمية مزمنة Chronic pain syndrome .

جدول رقم 1: العوامل التي تساعد على اعتماد داء كرون على الستيروئيدات أو تعنيده على المعالجة

   ينبغي إذاً إعادة تقييم هذه المريضة لنفي وجود أسباب خمجية لأعراضها وللتأكد من أن أعرضها ناجمة عن سبب التهابي وليست ناجمة عن سوء امتصاص أو فرط حساسية حشوية  visceral hypersensitivity . تشمل الاستقصاءات التي يتوجب إجراؤها تعداد عام وصيغة، سرعة التثفل، البروتين الارتكاسي C ، وفحص براز للبحث عن وجود كريات بيض أو عوامل معوية ممرضة أوذيفان المطثية الصعبة. كما ينبغي هنا إعادة تقييم فعالية المرض disease activity ومكان توضعه بواسطة فحوص شعاعية (للبحث عن وجود تضيقات ثابتة أو ركودة في مستوى الأمعاء الدقيقة مؤدية لفرط تكاثر جرثومي معوي أو وجود داء يصيب قطعة قصيرة من الأمعاء مما يوجه نحو استئصال جراحي محدود للقطعة المصابة أو تصنيع التضيق stricturoplasty ) وفحوص تنظيرية. تسمح الفحوص السابقة بتقييم كلٍ من فعالية المرض أو وجود اختلاطات على مستوى لمعة الأمعاء أو خارج الأمعاء (تضيقات أو نواسير)، وقد نحتاج إلى إستقصاءات إضافية لنفي وجود فرط تكاثر جرثومي معوي (اختبار التنفس باستخدام الهيدروجين أو إجراء معالجة تجريبية بالصادات الحيوية) أو وجود إسهال غير التهابي يستجيب للحمية فقيرة الدسم أو لخالبات الأملاح الصفراوية.

 استراتيجيات التدبير المحتملة

   إذا افترضنا أنه تم نفي العوامل الممرضة السابقة وأن المريضة معتمدة على الستيروئيدات بشكل  حقيقي، ينبغي التفكير بالمعالجة الجراحية. عند وجود داء كرون يصيب قطعة قصيرة من الأمعاء خاصةً عند وجود تضيق أو وجود أعراض لفترة طويلة  ينصح بإجراء قطع جراحي للقطعة المصابة أو تصنيع التضيق. لم تكتسب الجراحة سمعةً جيدة في مرضى داء كرون بسبب خطر النكس السريري المؤدي لنسبة مراضة عالية ناجمة عن المعالجة طويلة الأمد بالستيروئيدات. يؤدي استئصال قطعة معوية قصيرة مصابة بداء كرون إلى تحسن سريع في حالة المريض ويسمح بالإيقاف التدريجي والسريع للستيروئيدات. يتوجب علينا ألا نخشى من المعالجة الجراحية عندما تملك هذه الجراحة احتمال تحسن سريع للحالة العامة عند مريض مصاب بمرض مزمن. تنطبق هذه الحالة أيضاً على استئصال القولون، عندما يكون ذلك ضرورياً، خاصةً عند المسنين أو عند وجود إصابة حول الشرج perianal شديدة أو معندة.  

   ستتم الآن مناقشة الاحتمالات العلاجية الطبية  لداء كرون المعتمد على الستيروئيدات والذي لا يمكن أن يخضع لعمل جراحي بسيط وسهل. تشمل المعالجات المقترحة في هذا المجال عادةً معدلات المناعة immunomodulators كالآزاثيوبيرين والـ 6 مركابتوبورين. ينبغي أن نقر هنا أن معظم الدراسات المجراة لم تتطرق إلى داء كرون المعتمد على الستيروئيدات بحد ذاته وإنما قيمت المعالجة المشتركة بالبريدنيزولون والآزاثيوبرين أو الـ 6 مركابتوبورين (جدول رقم 2). أظهرت الدراسات التي قيمت فعالية المشاركة بين الستيروئيدات  والآزاثيوبرين أن نسبة البقاء بحالة هجوع قد بلغت بعد سنة من المعالجة المشتركة 42 % مقابل 7 % بالنسبة للدواء الغفل، بينما بلغت هذه النسبة في المعالجة المشتركة بالستيروئيدات والـ 6 مركبتابورين 81 % و 41 % على التوالي.

   يمكن أيضاً استخدام الميتوتريكسات بمقدار 25 ملغ أسبوعياً بالطريق العضلي أو تحت الجلد. أظهرت دراسة مراقبة مجراة بطريقة التعمية المزدوجة مقابل الدواء الغفل double-blind placebo controlled trial أن استخدام الميتوتريكسات يؤدي بعد 16 أسبوع إلى بقاء 39 % من المرضى بحالة هجوع مقابل 19 % من المرضى الذين تناولوا الدواء الغفل.

   أظهرت الدراسة المسماة ACCENT I أن إعطاء الإنيفليكسيماب بمقدار 5 أو 10 ملغ / كغ كل 8 أسابيع يحدوث هجوعاً بنسبة 24 % و 32 % عند المرضى الذين أوقفوا الستيروئيدات بينما بلغت نسبة الهجوع 9 % بالنسبة للمرضى الذين تناولوا الدواء الغفل. 

   يستخدم الميسالازين بمقدار 4 غ / يوم في معالجة الحالات الخفيفة إلى المتوسطة الشدة من داء كرون. أظهرت دراسة أجرتها مجموعة العمل الفرنسية للدراسات العلاجية في أمراض الأمعاء الإلتهابية والمعروفة اختصاراً باسم GETAID أن الميسالازين ليس أفضل من الدواء الغفل عند المرضى الذين حصل لديهم هجوع باستخدام الستيروئيدات في المساعدة على ايقاف استخدام الستيروئيدات بعد سنة من بدء تناولها.

   يسمح البودوزونايد Budesonide  الذي يعتبر واحداً من الستيروئيدات "الأقل جهازية"  less systemic  لمرضى داء كرون بالانتقال من المعالجة بالستيروئيدات إلى البودوزنايد خلال فترة 3 أشهر، لكن لم تظهر الدراسات المجراة إمكانية المحافظة على الهجوع السريري باستخدام هذا الدواء بمقدار 6 ملغ/يوم. ينبغي إجراء دراسات إضافية لمعرفة فيما إذا كان استخدام مقدار 9 ملغ/يوم من البودوزنايد يسمح بإحداث هجوع دون ظهور التأثيرات الجانبية للستيروئيدات.

جدول رقم 2: فعالية للأدوية غير المحتوية على الستيروئيدات steroid-sparing agents في داء كرون

استراتيجية التدبير المنصوح بها:

   بعد نفي العوامل التي تساعد على اعتماد داء كرون على الستيروئيدات عند هذه المريضة ومعالجتها إن وجدت، وبعد التأكد من أن أعرضها التهابية المنشأ، ينبغي إجراء صورة ظليلة للأمعاء الدقيقة. إذا أظهرت هذه الصورة وجود تضيق قصير في الأمعاء الدقيقة، يفضل إجراء عمل جراحي لاستئصال هذه القطعة القصيرة المصابة.  أما إذا أظهرت هذه الصورة وجود إصابة منتشرة يفضل اللجوء إلى المعالجة الطبية.  كما ينبغي الحصول على دراسة للكثافة العظمية عند هذه المريضة لكونها مؤهبة لحدوث تلين عظام أو ترقق عظام.    

   بعد ذلك، ينبغي  تحديد ميزات وسيئات كل طريقة من طرق المعالجة الطبية السابقة الذكر.  

   لا يمكن اعتبار الميتوتركسات الخيار الأفضل عند هذه المريضة الشابة التي قد تفكر في إنجاب طفل. حتى لو تمكنا من إيقاف الستيروئيدات باستخدام المتوتريكسات، فإن هذه المريضة ستحتاج إلى الاستمرار بتناول الميتوتريكسات للحفاظ على الهجوع. لا يمكن النصح باستخدام هذا الدواء عند النساء  اللواتي يفكرن بإنجاب طفل في فترة قريبة من استخدام هذا الدواء. رغم أن مضادات مستقلبات البورين تصنف كعناصر من الدرجة D من قبل إدارة الدواء والغذاء الأمريكية Food & Drug Administration (FDA) ، فإن هناك خبرة كبيرة تشير إلى سلامة استخدام هذه الأدوية في أمراض الأمعاء الإلتهابية وفي أمراض أخرى. رغم وجود خبرة سريرية أقل فيما يتعلق باستخدام الإنيفليكسيماب أثناء الحمل، فإنها تصنف كعناصر من الدرجة B  من قبل إدارة الدواء والغذاء الأمريكية.   

   ما يمكن أن ننصح به هذه المريضة هو استخدام الآزاثيوبيرين أو الـ 6- مركابتوبورين. يعتبر هذان الدواءان متشابهين تقريباً مع اختلافات قليلة تتعلق بالفعالية ودرجة التحمل. يمتص الآزاثيوبيرين بشكل أفضل ويتحول بسرعة إلى الـ 6 مركابتوبورين في الدم. مع ذلك، نحتاج إلى مقادير أقل من الـ 6 مركابتوبورين للحصول على استجابة علاجية. لا نعرف في الوقت الحاضر الطريقة المثلى للبدء في المعالجة بهذين الدوائيين وهناك مقاربات متعددة محتملة. تظهر الدراسات السريرية المراقبة وجود مشاكل قليلة عندما نبدأ المعالجة بمقدار 2.5 ملغ/كغ من الآزاثيوبرين و 1.5 ملغ/كغ من الـ 6 مركابتوبورين. إذا بدأنا المعالجة بالجرعة الكلية لكلٍ من هذين الدوائين مباشرةً، يفضل معايرة وظيفة إنظيم الـ Thiopurine Metyltransferase (TPMT) الذي يحول الـ 6 مركابتوبورين إلى مستقلب أقل فاعليةً وذلك للتأكد من أن المريضة ليست واحدة من أصل 300 مريض مصابين بعوز كامل لهذا الإنظيم مما يؤهب لحدوث تثبيط نقوي. تشمل خيارات مراقبة فعالية وسلامة المعالجة في هذه الحالة معايرة مستوى مستقلب الـ 6 مركابتوبورين وهو الـ 6- ثيوغوانين 6-thioguanine حيث ينبغي أن يكون أكثر من 250 ميكروغرام/مل. ينبغي إجراء مراقبة لاحقة للكريات البيض وحجم الكريات الحمر الوسطي red blood cell mean corpuscular volume . يمكن البدء بإعطاء 50 ملع/يوم من الآزاثيوبيرين أو الـ 6-مركابتوبورين ثم إجراء تعداد عام وصيغة بعد أسبوعين لمراقبة عدد الكريات البيض. يكون عدد الكريات البيض عادةً عند المرضى المعالجين بالستيروئيدات أكثر من 000 10 . إذا كان العدد أقل من 000 10 ، نحافظ على جرعة 50 ملغ باليوم لمدة شهر ثم ننقص تدريجياً مقدار الستيروئيدات. إذا كان تعداد الكريات البيض أكثر من 000 10 ، تزاد الجرعة بمقدار 25 ملغ كل أسبوعين مع مراقبة عدد  الكريات البيض حتى تنخفض الكريات البيض لأقل  من 000 10 عندئذٍ ننقص تدريجياً مقدار الستيروئيدات. إذا لم يتقص عدد الكريات البيض إلى أقل من 10000 رغم الوصول بشكل تدريجي إلى جرعة 2 – 2.5 ملغ/كغ من الآزاثيوبيرين أو 1 – 1.5 ملغ/ كغ من الـ 6- مركابتوبورين، يفضل معايرة مستوى مستقلبات الـ 6-مركابتوبورين. يكون لدى معظم هؤلاء المرضى مستوىً مرتفعاً من الـ 6- ميتيل مركابتوبورين ومستوىً منخفضاً من الـ 6- ثيوغوانين بسبب زيادة في فعالية إنظيم الـ TPMT ويغلب لهؤلاء المرضى أن لا يستجيبوا على هذه المعالجة ويحتاجون إلى معالجة بديلة. بينما يشير انـخفاض عدد الكريات البيض الشديد  على جرعة 50 ملغ/يوم إلى نقص في فعالية إنظيم الـ TPMT حيث يحتاج هؤلاء المرضى إلى جرعة منخفضة من الآزاثيوبيرين أو الـ 6 مركابتوبورين. يظهر الجدول رقم 3 طريقتي المعالجة بمضادات مسقبلات البورين.

   عندما يتم فطم المريض عن الستيروئيدات، نحافظ على نفس جرعة مضادات مستقلبات البورين بشكل دائم مع مراقبة التعداد العام والصيغة كل 3 أشهر ووظائف الكبد كل 6 – 12 شهر. مازال هناك خلاف حول المدة الكلية لفائدة المعالجة بمضادات مستقلبات البورين. أظهرت معطيات حديثة نشرت بشكل ملخص من قبل مجموعة العمل الفرنسية GETAID أن الاستمرار بالمعالجة بعد حدوث الهدأة يبقى فعالاً لأكثر من 4 سنوات.

جدول رقم 3: طريقة البدء بالمعالجة بالآزاثيوبيرين أو الـ 6-مركابتوبورين

* في كلا الحالتين مراقبة وظائف الكبد بعد شهر من بدء المعالجة ثم كل 3 أشهر بعد ذلك.

   يمكن اللجوء إلى المتوتريكسات أو الإنيفليكيسيماب عند التعنيد على مضادات مستقلبات البورين أو عدم تحملها. يعطى الإنيفليكسيماب بمقدار 5 ملغ /كغ بفواصل 0 ، 2 ، و6 أسابيع ومن ثم تقيم مدة استمرار الاستجابة. يمكن فطم معظم المريض عن الستيروئيدات بعد 16 أسبوع. يعطى الانيفليكسيماب بشكل داعم maintenance . هناك اختلاف بين مريض وآخر في الحرائك الدوائية pharmacokinetics للإنيفليكسيماب تترجم باختلاف في مدة استمرار الاستجابة. تبلغ المدة الوسطية لاستمرار الاستجابة 8 أسابيع. عندما تكون مدة استمرار الاستجابة قصيرة (يعود ذلك غالباً إلى تشكل أضداد للإنيفليكسيماب) ينبغي اعطاء الدواء بفواصل أقصر أو زيادة الجرعة إلى 10 ملغ/كغ . وجد أن معظم المرضى المستجيبن للمعالجة بالإنيفليكسيماب يحتاجون لهذه المعالجة بشكل دائم. 

 الخلاصة:

   يعتبر الاعتماد على الستيروئيدات القاعدة وليس الاستثناء عندما يحتاج المريض المصاب بداء كرون إلى الستيروئيدات لمعالجة فعالية مرضه. ينبغي قبل البدء بالمعالجة بالستيروئيدات إنقاص العوامل التي تساعد على تعنيد داء كرون على المعالجة كمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وفرط التكاثر الجرثومي المعوي والتشارك مع متلازمة الأمعاء الهيوجة. عندما نبدأ بالمعالجة بالستيروئيدات ينبغي أن نتوقع حدوث اعتماد على الستيروئيدات. لا يحبذ الكثير من الأطباء والمرضى مشاركة الأدوية المعدلة للمناعة مع البدء باستخدام الستيروئيدات لكن ينبغي التفكير بهذه الأدوية في حال نكس الأعراض عند إنقاص مقدار الستيروئيدات.  ينبغي استخدام الإنيفليكسيماب عند المرضى المعندين على المعالجة بالستيروئيدات ومعدلات المناعة أو عند وجود مضاد استطباب للستيروئيدات مع الأخذ بعين الاعتبار ضرورة إعطاء معالجة داعمة maintenance بهذا الدواء. في كل الحالات، ينبغي التفكير بفائدة وخطر الاستئصال الجراحي عند وجود تضيقات أو نواسير أو إصابة لقطعة قصيرة من الأمعاء.

Reference:

Hanauer SB. Considerations in the management of steroid-dependent Crohn’s disease. Gastroenterol 2003; 125:906-910.