عدد آذار 2004

الأذيات الكبدية الدوائية

Drug Induced Liver Injury

د. محمود ناصر - حلب 

 يتميز الكبد بتوضع تشريحي وتروية دموية خاصة، ودور فيزيولوجي استقلابي هام يجعله نقطة عبور إجبارية في استقلاب وطرح العديد من الأدوية، هذا الدور جعل من الكبد الضحية الأولى للأذيات الدوائية السمية. ويسهل حالياً تعداد الأدوية التي لم يثبت مسؤوليتها عن أذية كبدية على أن نحصي الأدوية المتهمة بالأذيات الكبدية.  تشير الإحصائيات في الولايات المتحدة الأمريكية إلى أن 2-5 % من اليرقانات المقبولة في المشافي و 10 % من أسباب التهاب الكبد و15 % من التهاب الكبد الصاعق ناجمة عن أذية دوائية. تشكل الأذيات الدوائية في المملكة المتحدة 15 % من مجمل حالات القبول في العناية المركزة بسبب التهاب كبد صاعق، حيث الباراسيتامول هو الدواء الأكثر استعمالاً في محاولات الانتحار.

الآلية المرضيةPathogenesis  

   وضعت آليات عديدة لتأثير الأدوية على الكبد يمكن تلخيصها وتبسيطها على الشكل التالي :

1- السمية الكبدية المباشرة Direct Hepatotoxicity   

   حيث يكون الدواء بحد ذاته ساماً، ويتميز بأن شدة الأذية تعتمد على جرعة الدواء، وتحدث عند جميع الأشخاص وتتكرر كل مرة يتم فيها تناول الدواء بجرعات معينة كما هو الحال مع الـ Paracetamol، الكحول، الميركابتوبورين، الفيتامين  A.

2- الأذية التحسسية Idiosyncratic Reactions

   تحدث الأذية في حالات فردية، غير متوقعة ولا تعتمد على جرعة الدواء وقد لا تتكرر، وتترافق غالباً مع أعراض تحسسية عامة كحس الوهج أو الترفع الحروري أو اندفاعات جلدية مع زيادة في الكريات الحامضة  Eosinophilia.

3- الأذية بسبب مستقلب كبدي للدواء :

   قد تخضع بعض الأدوية غير السامة كبدياً، إلى عملية تحويل حيوي في مستوى الميكروزومات والشبكة البطانية البلاسمية في النسيج الكبدي، ينجم عنها مستقلبات سامة، تتجاوز قدرة الكبد على إزالتها مما يؤدي إلى أذية كبدية سواءً بطريقة مباشرة أو تحسسية. عملية التحول الحيوي Biotransformation   هي غالباً عملية أكسدة تتم بالسيتوكروم  P-450، ومن الأدوية المسؤولة : أميودارون، أسبرين، كاربامازبين .

4- التحريض الأنزيمي   Enzymatic Induction

تلعب العديد من الأدوية كالباربيتيورات والكحول والريفامبسين دور محرض أنزيمي عند بعض الأشخاص المؤهبين acetylers  يسرع استقلاب أدوية أخرى مشكلة مستقلبات دوائية فعالة ذات سمية كبدية.

5- تلعب بعض الأدوية  دوراً منافسأً لطرح البيليروبين ما يؤدي لحدوث يرقان مثل Novobiocin.

الأشكال السريرية للأذيات الكبدية الدوائية :

   قد تقلد الأذيات الكبدية الدوائية التهابات الكبد الفيروسية أو انسداد الأقنية الصفراوية، لكن يمكن أن تتظاهر بكل أشكال أمراض الكبد  الالتهابية أو الركودية أو الورمية. وبالتالي يتوجب على الطبيب أمام كل مريض يراجع بشكاية كبدية البحث عن قصة تناول دواء ما قد يكو له سمية وخاصة في المشاركات الدوائية حيث يمكن لدواء ما أن يزيد من سمية دواء آخر مثل مشاركة الايزونيازيد مع الريفامبيسين  أو مشاركة الباراسيتامول مع الكحول. 

 (I  الأذيات الكبدية الحادة : Acute Lesions

1- الأشكال الركودية : Cholestatic Forms

   تتظاهر الأذية الكبدية بارتفاع البيليروبين المقترن مع ارتفاع بسيط في الـ  ALTو الـAST  وارتفاع واضح في الفوسفتاز القلوية والـ GGT. يؤكد الفحص بالأمواج فوق الصوتية الركودة داخل الكبدية وينفي الأمراض الإنسدادية. تظهر الخزعة الكبدية ركودة في القنيات الصفراوية بينما يكون النخر الخلوي غائباً أو بسيطاً دون مشاهدة رشاحة التهابية. الإنذار جيد عادةً حيث يتراجع اليرقان بعد إيقاف الدواء المسبب. من الأدوية المسؤولة عن الأشمال الركودية : Erythromycin، Salazopyrine، Diazepam، Nitrofurantoin، Chlorpromazin .

 2- الأشكال النخرية Cytolytic forms

    تكون المظاهر السريرية مشابهة لالتهاب الكبد الفيروسي الحاد وتتميز بارتفاع متوسط في الـ  AST والـ ALT و نادراً ما تتجاوز 10 أضعاف القيمة الطبيعية، الفوسفتاز القلوية طبيعية أو مرتفعة قليلاً والبيليروبين على حساب المقترن وغير المقترن. تظهر الخزعة الكبدية نخراً في الخلايا الكبدية حول الوريد المركزي غالباً مع غياب للرشاحة الالتهابية في البرانشيم الكبدي. وقد يترافق النخر مع تشحم كبدي يميزه عن الالتهابات الفيروسية. قد تكون الأذية النخرية شديدة، وتتظاهر أحياناً على شكل التهاب كبد صاعق Fulminant Hepatitis مع قصور كبدي حاد في حوالي 20% من الحالات وقد تكون مميتة أحياناً. ومن الأدوية المسؤولة :  Paracetamol،  Metronidazole،Oxyphenisatine، Isoniazide ، Phenol-phtalein،Ranitidin.

3- الأشكال المختلطة Mixed or CytolytoCholestatic

حيث تتشارك الركودة داخل الكبد مع أذية نخرية كبدية وهي شائعة نسبياً ويعتمد المظهر السريري والإنذار على الأذية المسيطرة نخرية أو ركودية.

4- التشحيم الكبدي الحاد : Acute Steato Hepatitis

أذية كبدية نادرة يتهم فيها غالباً التتراسكلين خاصة بجرعات عالية عند المرأة الحامل، ويمكن أن تنجم عن السيتروئيدات أو الـ Depakine.

 (II الأذيات الكبدية المزمنة  Chronic Lesions

1- التهاب الكبد المزمن  Chronic Hepatitis

   وصفت حالات من التهاب الكبد المزمن بمراحله التشريحية  المرضية المختلفة من G1 حتى G4 أي من النخر البسيط إلى النخر الجسري الفصيصي ناجمة عن تناول بعض الأدوية بجرعات بسيطة لفترة زمنية طويلة. تصيب الإناث أكثر من الذكور وتتظاهر سريرياً بيرقان خفيف مع تعب عام وقهم وأحياناً مضض في المراق اليمنى. قد نكشف عند بعض هؤلاء المرضى الأضداد المضادة للنواة ANA والأضداد المضادة للعضلات الملساء ASM.

يمكن لهذه الأذيات أن تتراجع ويحدث الشفاء إذا تم توقيف الدواء المسؤول في الوقت المناسب وإلا فإن التطور نحو التشمع وارد أيضاً. من الأدوية المسؤولة: α Methyldopa، Methotrexate،Paracetamol ، Ranitidine، Clomitacine.

2- الأذيات الكبدية الجيبية  Granulomas

   هي لا عرضية غالباً وقد تتظاهر بضخامة كبدية مع ارتفاع في الفوسفتاز القلوية وزيادة الحمضات. ومن الصعب معرفة تتطور المرض. ومن الأدوية المسؤولة: Allopurinol ، quinidine ، Phynetoine ، D-penecillamin ، Indomethacine ، خافضات السكر الفموية  من السلفاميدات.

3- تشحم الكبد   Fatty Liver

قد يكون تشحم صغير الحويصلات Microvesicular مثل الأذية الناجمة عن التتراسكلين أو Valproic acid أو تشحم كبير الحويصلات Macrovesicular مثل أذيات الكحول وAmiodarone  وMethotrexate  وCorticosteroids .

 (III الأذيات الوعائية : Vascular Lesions

تسبب بعض الأدوية أذية للخلايا البطانية للأوعية الدموية الكبدية : الشريانية أو الوريدية أو البابية.

1- تخثر وريد الباب  portal thrombosis  أو أحد فروعه:

وصفت عند بعض النساء بعد تناول مانعات الحمل الفموية، أو مرضى يتناولون المشتقات الزرنيخية.

2- فرط تصنع البطانة الشريانية  Arterial Intimal Hyperplasia  للشريان الكبدي أو أحد فروعه:
وهي عادة لا عرضية وقد تحدث نخراً متعدد البؤر ونادراً ما تحدث تمزق كبد عفوي. وقد وصفت بعد تناول مانعات الحمل الفموية وعند المدمنين على Methamphetamin.

3- التوسع الجيبي Sinusoidal Dilation :

يحدث التوسع دون وجود عائق بنيوي كما في متلازمة Budd Chiari أو عائق هيموديناميكي كما في قصور القلب أمام الجريان الدموي في الوريد الكبدي. قد تتظاهر بضخامة كبدية احتقانية مؤلمة مع ترفع حروي بسيط. تكون أنزيمات الكبد عادةً سوية أو مرتفعة قليلاً. مانعات الحمل الفموية هي المسؤولة عادةً وكذلك الـ Azathiopirin. تتراجع الإصابة مع توقف الدواء المسؤول ونادراً ماتتطور الحالة إلى تليف Persinusoidal Fibrosis.

4- Peliosis Hepatis

    يشاهد في الكبد أجواف مليئة بالدم متوزعة في الفصوص الكبدية بشكل عشوائي، ويظهر المجهر الإلكتروني دائماً أذية في الظهارية المبطنة للأوعية. الأذية عادةً صامتة سريرياً ومخبرياً لكن قد تتظاهر بعض الحالات بيرقان أو ضخامة كبدية وعلامات فرط توتر وريد الباب وإنصباب بريطوان مدمى. من الأدوية المتهمة: Anabolic-androgenic Steroids،  Corticosteroids، Tamoxifen، Azathioprine،  ومانعات الحمل الفموية.

5- انسداد الأوردة الكبدية  Veno occlusive disease :

يتميز بتضيق لمعة الأوردة المركزية الكبدية الصغيرة دون إصابة خثرية. وتنجم عن وذمة بسبب تخرب الظهارية المبطنة للأوردة. يتظاهر سريرياً بشكل حاد مع ألم بطني وحبن وقد يتطور إلى قصور كبدي حاد، وقد تتراجع أحياناً. يمكن للمرض أن يتطور خلسةً مؤدياً إلى تليف كبدي حول الوريد المركزي  يتطور نحو التشمع. وأكثر الأدوية مسؤولية هي الأدوية الكيماوية لوحدها أو عند تشاركها مع العلاج الشعاعي.

6- متلازمة بود كياري Budd Chiari  :

تنجم عن انسداد الوريد الكبدي بسبب خثري مؤدية إلى احتقان كبدي شديد مع نخر في مراكز الفصوص الكبدية. يحدث عادة ضخامة معاوضة في فص Spiegel  الذي تتجنبه الأذية. تختلف الصورة السريرية حسب شدة التخثر وتوضعه، فقد تتظاهر بألم بطني حاد وحبن أو بشكل تشمع كبد مع علامات انكسار المعاوضة، ومن أكثر الأدوية مسؤولية : Vincristine، Dacarbazin،

cyclosphosphamide  ومانعات الحمل الفموية.

 (IVالأورام الكبدية Hepatic Tumors

 تؤثر بعض الأدوية أو أحد مستقلباتها في الكبد على خط انتاج الـD.N.A   محدثة طفرات مختلفة. يؤدي التعرض الطويل لهذه المستقلبات إلى ظهور مجموعات جديدة من الخلايا هي الخلايا البيضوية Oval Cells مع ارتفاع في الـα Fetoprotein  وهذه تعتبر الخطوة الأولى في تشكل الأورام الحميدة أو الخبيثة.  يلخص الجدول التالي أهم الأورام الكبدية الحميدة والخبيثة والأدوية المسؤولة عنها:

تشخيص الأذية الكبدية الدوائية :

   يعتمد التشخيص أساساً على الشك بمسؤولية الدواء عن الأذية الكبدية. فأمام مريض يشكو من أذية كبدية يمكن أن نتبع الخطوات التالية في تشخيص مسؤولية الدواء:

1- إجراء قائمة بالأدوية التي يتناولها المريض والمدة الزمنية لكل دواء والشك بأحدث دواء مستعمل.

2- الاستفسار عن سوابق أذيات دوائية عند المريض.

3- مقارنة شكاية المريض مع الصورة السريرية التي يسببها الدواء المتهم عادة.

4- سحب الدواء أو الأدوية المتهمة.

5- إجراء الاستقصاءات اللازمة في نفس الوقت لنفي سبب آخر (فيروسي، ركودي، انسدادي).

6- تشمل العلامات المخبرية المرجحة زيادة الحمضات وارتفاع الـAST أكثر من الـALT، وأحياناً وجود أضداد غير نوعية كالـ ANA  والـASM  بعيارات طفيفة. بينما تظهر الخزعة الكبدية إذا أجريت نخراً حول الوريد المركزي وغياب الرشاحة الالتهابية.

7- تراجع الأذية بعد إيقاف الدواء المتهم يؤكد مسؤولية هذا الدواء.

تصانيف

تصنيف Child-Pugh  المعدل لتقدير شدة الأمراض الكبدية

د. سمير الحفار – دمشق

مجموع العلامات:

درجة A      : 5 – 6            مرض معاوض بشكل جيد well-compensated disease

درجة         : 7 – 9            تهديد وظيفي مهم significant functional compromise

درجة C      :10 – 15          مرض مكسور المعاوضة  decompensated disease

نسبة البقيا على قيد الحياة لمدة 1 – 2 سنة:

درجة A      :      85 – 100 %

درجة B      :      60 – 80 %

درجة C      :      35 – 45 %