الحكة في أمراض الكبد المزمنة: الآلية والمعالجة

Pruritus in Chronic Liver
 Disease: Mechanisms and Treatment

       د. أيمن علي - دمشق

مقدمة Introduction:

تعتبر الحكة المرافقة للركودة الصفراوية مشكلة صعبة العلاج، سببها مجهول ولا توجد لها معالجة مقنعة عند كل المرضى. الحكة هي إحساس sensation من الصعب دراسته علمياً و بطرق موضوعية.

لقد زودتنا الدراسات المجراة في السنوات القليلة الماضية بمعلومات يمكن أن تلقي الضوء على الآليات المحيطية والمركزية للحكة، وهي توفر الأساس لاستقصاءات علمية مستقبلية لهذا الاختلاط المزعج لأمراض الكبد. إن وجود نظام يسمح بتسجيل فعالية الخدش scratch Activity يجعل من الممكن إدماج طرق تقييم موضوعية في التجارب السريرية على الحكة.

عرض الحكة The Symptom of Pruritus:

عرفت الحكة من قبل Hafenreffer عام 1660 بأنها إحساس مزعج يولد الحاجة للحك (1)، ويعتقد بشكل عام أن الحكة التي تنجم عن محرضات محيطية هي نتيجة تحريض متعدد للمستقبلات الألمية nociceptors (الألياف الحسية التي تستجيب للمحرضات الألمية أو للأذية) وأن التحريض المترافق بإحساس الحكة ينتقل بالألياف c الخالية من النخاعين unmylinated و التي تنقل الألم كما ذكر LaMotte (2).

في عام 1997 سجل للمرة الأولى وجود عصبونات حساسة فقط للهيستامين عند البشر (الهيستامين مادة مولدة للحكة) واعتقد بأنها مسؤولة عن نقل إحساس الحك (3). وفي نفس التجارب تم تمييز العصبونات التي تستجيب للحرارة وتلك التي تستجسب للهيستامين (3). لقد ميزت الدراسات الفزيولوجية العصبية الحديثة عند الحيوانات عصبونات مفردة تستجيب للهيستامين وحده و أخرى تستجيب للهيستامين وللمحرضات الكيميائية، و كلها تساهم في آلية نقل الألم (4). تدعم هذه الدراسات وجود قناتين منفصلتين للألم (4) واحدة للحك وأخرى للألم.

تنجم الحكة أيضاً عن أسباب مركزية كالحكة المرافقة للاحتشاء الدماغي (5, 6) والتصلب العديد (7). الآلية المسؤولة عن الحكة المتواسطة مركزياً مجهولة, إلا أنه توجد دلائل تدعم فكرة أن زيادة المقوية المورفينية opioidergic tone ترافق الشعور بالحكة. فقد تبين أن الزيادة الدوائية في النقل العصبي المورفيني كذلك الناجم عن التطبيق داخل القراب Intrathecal للمورفين يترافق مع الحكة عند الإنسان (8-10). يرتبط المورفين بالمستقبلات المورفينية خاصة بمستقبلات المورفين µ µ-opioid receptors  ويمكن لمضادات المورفين (مثل النالوكسون Naloxone) أن تخفف بشكل فعال الحكة الناجمة عن حقن المورفين داخل القراب Intrathecal, مما يدعم الاعتقاد أن الحكة متواسطة بمستقبلات المورفين (8-10).

   يترافق الحقن الدقيق microinjection للمورفين في القرون الظهرية للقرود (11,12) والجرذان (13) مع سلوك الخدش scratching behavior والذي يفسر بأنه الحكة عند الحيوانات. ويمكن منع هذا السلوك بتطبيق مضادات المورفين مما يدعم ثانية تواسط مستقبلات المورفين للحكة (12, 13).

لقد عرف سقراط الحكة بأنها إحساس بالألم والمتعة (15)، وجاء دعم لهذا التعريف من معطيات شخصية لـ 100 مريض مصابين بالتهاب جلد تأتبي قدمت عام 2003 في ورشة العمل الدولية الثانية لدراسة الحكة في توياما، اليابان. لقد ذكر معظم المرضى أن الحكة قد توقفت مع الشعور بالرضا وإشباع الرغبة، اختفاء الحك وظهور الألم (15). ورغم أن هذه المعلومات ليست من مرضى مصابين بركودة صفراوية فقد تكون ذات أهمية عند هؤلاء المرضى الذين يعانون أيضاً من حكة مزمنة لاتهدأ. وقد توحي هذه المعطيات أيضاً أن الحك يستمر ويدوم بالإحساس بالبهجة والمتعة التي يولدها، ويتثبط بالألم الذي يولده في حالات الحكة المزمنة. و يفترض أنه إذا غيرت الحكة المزمنة الأقنية الألمية nociception chanels فيمكن لحلقة الحكة-الخدش itch-scratch أن تستمر.

لقد ذكر أن المرضى المصابين بركودة صفراوية مع حكة قد يستخدمون الشوك والسكاكين لخدش أنفسهم مما يسبب أذية، كما سجل البعض أن الحكة لاتتوقف إلى أن ينزفون. يبدو من الواضح أن إحساس الحك معقد.

الآلية المرضية للحكة في الركودة الصفراوية  Pathogenesis of pruritus of cholestasis

سبب الحكة في الركودة الصفراوية مجهول. في الركودة الصفراوية تتجمع المواد التي تطرح عادة في الصفراء بما فيها البيليروبين، الكوليستيرول، والأحماض الصفراوية (16). إلا أنه لم تكشف أية علاقة بين وجود الحكة والواسمات المصلية لأمراض الكبد المستخدمة روتينياً. تعتبر فكرة أن حكة الركودة الصفراوية تنشأ من تحريض "ألياف الحكة Itch fibers" بمستوى الجلد بمركبات سمية تتجمع في الأنسجة نتيجة الركودة الصفراوية جذابة ومعقولة حتى في غياب أية معطيات علمية حالية تظهر أن هذا يحدث فعلاً.

خلال العقد الماضي تطورت فكرة أن حكة الركودة الصفراوية متواسطة مركزياً بمورفينات داخلية (17) ولكن دون وجود معلومات حول حدثية الحكة في دماغ المرضى المصابين بركودة صفراوية، رغم وجود دلائل توحي بزيادة النقل العصبي المورفيني في الركودة الصفراوية كما أظهر ذلك بيرغاسا Bergasa و جونس Jones (17).

يمكن تلخيص الدلائل التي تدعم زيادة النقل العصبي المورفيني المركزي في الركودة الصفراوية بما يلي:

1.  يعاني المرضى المصابين بركودة صفراوية مجموعة من الأعراض والعلامات المزعجة تدعى "الارتكاس المشابه لسحب المورفين" عند تطبيق مضادات المورفين (18)

2.  يمكن إظهار حالة عكوسة نوعية للنالوكسون للمسكنات عند الجرذان المصابة بركودة صفراوية ناجمة عن قطع القناة الجامعة (19)

3.  انخفاض مستقبلات downregulation المورفين µ-opioid receptors عند الجرذان المصابة بركودة صفراوية نتيجة قطع القناة الجامعة (20)

وبشكل مشابه للحكة الناجمة عن الزيادة الدوائية في المقوية المورفينية بالمورفين المركزي، فإن زيادة المقوية المورفينية في الركودة الصفراوية يمكن أن تتواسط الحكة على الأقل جزئياً بآلية مركزية.

إن سبب تغير النقل العصبي المركزي في الركودة الصفراوية مجهول. لقد سجلت زيادة في المستويات المصلية للإنكيفالين Met- and Leu-Enkephalin وهما إثنان من الببتيدات المورفينية الداخلية، لدى المرضى المصابين بأمراض كبدية بما فيها التشمع الصفراوي البدئي (18).

ورغم أن مصدر المورفينات الداخلية المحيطية في الركودة الصفراوية مجهول، فإنه يمكن للكبد المريض أن يساهم في زيادة توافر المورفينات (21, 22). ولايعرف ما إذا كانت المورفينات الناجمة عن مرض الكبد في الركودة الصفراوية تتواسط ماسمي بزيادة النقل العصبي المورفيني المركزي، إلا أن البروتينات الناقلة التي تنقل المورفينات في المخبر (23) قد وجدت في الجانب القاعدي الجانبي من الخلايا الكبدية  وفي الضفيرة المشيمية والحاجز الدماغي الدموي، ومن المحتمل أنها تنقل المورفينات المشتقة محيطياً إلى الجهاز العصبي المركزي. يضاف إلى ذلك أن زيادة توافر الببتيدات المورفينية في المحيط يمكن أن يسهل دخولها إلى الجهاز العصبي المركزي (24).

الحكة في أمراض الكبد pruritus in liver disease:

تعتبر الحكة مضاعفةً لأمراض الكبد التي تتميز بالركودة الصفراوية (25) المقاسة بزيادة فعالية الفوسفتاز القلوية الكبدية والتراكيز المصلية للأحماض الصفراوية، ولكن قد لا يحدث لدى المرضى المصابين بمرض كبدي وركودة صفراوية حكة، كما أن بعض مرضى الكبد بدون ركودة صفراوية أو بركودة طفيفة قد يصابون بحكة هامة. ولايوجد تفسير لهذه الظاهرة السريرية.

يعتبر التشمع الصفراوي البدئي واحداً من أمراض الكبد التي تتميز بالحكة (26). في إحدى استبيانات الإنترنت لمرضى التشمع الصفراوي البدئي قامت به منظمة PBCers عام 2002 لتمييز نموذج        وخصائص الحكة (والتعب Fatigue)، استجاب 240 شخصاً، ذكر 164 (68%) منهم الحكة، 120 (74%) من هؤلاء ذكروا أن الحكة تؤثر على النوم و 19 (11%)، و هي نسبة هامة، لايخفف حكتهم أي شيء.

لقد سجل Talwalker و زملاؤه (27) حديثاً التاريخ الطبيعي للحكة المرافقة للتشمع الصفراوي البدئي من معطيات تم استخلاصها من إثنين من التجارب السريرية. في إحدى الدراسات المضبوطة بالدواء الغفل على الأورسوديوكسيكوليك اسيد UDCA شملت 180 مريضاً، سجل 99 مريضاً (55%) وجود الحكة قبل إدخالهم في الدراسة. 51 من 91 مريضاً (56%) تم إدخالهم عشوائياً في مجموعة الشاهد ذكروا الحكة عند الإدخال. بقيت نسبة الحكة نفسها بعد 3 سنوات. كان خطر حدوث الحكة في هذه المجموعة حوالي 27% واحتمال التحسن أو الشفاء الظاهري 23%. و قد أشار المؤلفون إلى أن المعالجة بالـ UDCA لم تترافق بتحسن هام في نسبة المرضى الذين يعانون من الحكة مقارنة بمجموعة الشاهد.  وفي دراسة مقارنة لثلاثة جرع من الـ UDCA شملت 155 مريضاً، سجل 58 مريضاً (37%) الحكة قبل إدخالهم (27)، وقد كانت الفعالية المصلية للفوسفتاز القلوية و Mayo Risk Score مشعرات مستقلة لذكر الحكة عند البدء (27).

في دراسة أخرى على مرضى مصابين بتشمع صفراوي بدئي قيمت العلاقة بين الحكة (والتعب)      والتشريح المرضي، مع تسجيل المعطيات السريرية والمخبرية عند إجراء خزعة الكبد (28). أظهرت هذه الدراسة أن شدة الحكة كانت ذات علاقة هامة بوجود آفات أقنية صفراوية داخل كبدية فعالة، إضافة لكون الحكة قد ترافقت بشكل هام مع وجود الحبيبومات، ولم تلاحظ علاقة بين شدة الحكة وأي من الواسمات النسيجية لمرض الكبد (28).

لقد سجلت الحكة أيضاً لدى مرضى مصابين بأمراض كبدية لاتترافق عادة بنموذج مخبري كبدي وصفي للركودة الصفراوية كمرض الكبد الثانوي للكحول (29) والتهاب الكبد المزمن C (30, 32, 33).

تطور طرائق الدراسة العلمية للحكة

Progress in Methodology for the scientific study of pruritus

كما لوحظ سابقاً فإن الحكة إحساس لايمكن قياسه مباشرة، وهي تترافق دوماً بسلوك الخدش scratching الذي يميزها. لقد ميز الباحثون الخبراء والسريريون أن إحدى العقبات أمام الدراسات العلاجية للحكة هي نقص الطرق التي يمكن الاعتماد عليها (34, 35). إن استخدام حركات الأطراف كانعكاس لسلوك الخدش محدد بنقص النوعية لسلوك الخدش. وقد تم التغلب على هذا التحديد بتطور نظام مراقبة فعالية الخدش Scratching Activity Monitoring System (SAMS) الذي يسمح بتسجيل سلوك الخدش بشكل مستقل عن حركات الجسم العيانية (36). يعتمد نظام SAMS على تقنية البيزو الكهربائية Piezoelectric التي تسمح بتسجيل اهتزازات أظافر الأصابع في حركات الخدش (36). وقد تم تصميم وإنتاج نسخة محمولة من نظام SAMS (37) وبالتالي أصبحت الدراسات المضبوطة التي تشمل التقييم الكمي الموضوعي ممكنة (38, 39, 40, 41, 42).

المعالجة Treatment:

يمكن تصنيف معالجة الحكة طبقاً للتاثير المتوقع من التداخل. بعض العلاجات لايمكن تصنيفها. يلخص الجدول 1 أكثر المعالجات شيوعاً وستناقش هنا باختصار. بينما سنناقش الخيارات العلاجية التي ذكرت حديثاً في الأدب الطبي بشيء من التفصيل.

الإجراءات الهادفة لإزالة مولدات الحكة من الجسم

Procedures aimed at the removal of pruritogens from the Body

الكوليستيرامين (43) cholestyramine و الكوليستيبول Colestipol و الكوليسيفالم Colesevalm راتنجات مبادلة للشوارد الموجبة anion غير قابلة للامتصاص تستخدم لخفض الكوليستيرول. و الفكرة خلف استخدام هذه الراتنجات لمعالجة الحكة المرافقة للركودة الصفراوية هي تحريض الإطراح المعوي لمولدات الحكة.

لقد استخدمت إجراءات غازية كفصادة البلازما Plasmaphresis (45, 46) لإزالة المركبات المفترضة المولدة لحكة من الدوران وحديثاً جداً استخدم التحال الألبوميني خارج الجسم (33, 47-49).

لم تخضع أي من هذه الطرق للتجارب السريرية والتي تتطلب بالضرورة تصميماً مميزاً ونوعياً

نظراً للطبيعة الغازية لهذه التداخلات. وقد قادت فكرة التخلص من مولدات الحكة إلى تداخلات جراحية كالتحويل الجزئي الخارجي للصفراء والتحويل الدقاقي Ileal Diversion عند الأطفال المصابين بركودة صفراوية مزمنة مع حكة، وهذا ما أدى إلى نقص في الأعراض وتحسين نوعية الحياة (50, 51).   ولم تحدد طبيعة المواد التي تتم إزالتها بهذه التداخلات.

محرضات الإنزيمات الكبدية Hepatic Enzyme Inducers:

استخدمت محرضات إنزيمات الكبد كالفينوباربيتال Phenobarbital (52, 53) والريفامبيسين 054) لدى المرضى المصابين بحكة مرافقة للركودة الصفراوية. يمكن للنقص المسجل في الحكة عند استخدام الفينوباربيتال أن يعزى للتأثير المركن sedative . يحسن الريفامبيسين بجرعة 300 – 450 مع/يوم (55) أو 10 مع/كغ (55) الحكة في الركودة الصفراوية الناجمة عن التشمع الصفراوي البدئي كما تم تقييمها شخصياً. إن آلية الريفامبيسين المضادة للحكة لاتزال مجهولة (56). قد يكون الريفامبيسين ساماً للكبد بالجرعات المستخدمة في تدبير الحكة (57) ولذا من الضروري المتابعة باختبارات وظائف الكبد عند استخدام هذا العقار.

المعالجة بالأحماض الصفراوية Bile Acid Therapy:

ذكر في الركودة الصفراوية الحملية أن UDCA ينقص الحكة رغم النقص في معطيات الدراسات المضبوطة (58)

مضادات المورفين Opiate Antagonists:

إن تخفيف الحكة في الركودة الصفراوية بتطبيق مضادات المورفين بما فيها الناميفين Nalmefene (18, 39, 42) والنالوكسون (38, 40) والنالتريكسون naltrexone ( 59, 60, 61) تدعم فرضية أن المورفينات الداخلية تساهم في الحكة. فالتسريب الوريدي المستمر للنالوكسون 00.2 مكغ/كغ/ساعة مسبوقاً بـ 0.4 مع كجرعة وريدية ينقص فعالية الخدش وإدراك الحكة Perception of pruritus (38, 40).

مايحدد استخدام النالوكسون هو أن الطريقة المثالية لتطبيقه خلالية ولذا من غير العملي استخدامه المزمن. في الحالات الإسعافية عندما تعند الحكة فإن الاستشفاء مع التسريب الوريدي للنالوكسون يعتبر بديلاً علاجياً.

المستحضر المتوفر للعلاج الفموي نالتريكسون موجود على شكل حبوب 50 مع وهي جرعة عالية في البدء عند بعض المرضى. ولإنقاص جرعة البدء يمكن كسر الحبة (حتى 12.5 مع) ومن ثم زيادتها تدريجياً. وهناك مخاوف من السمية الكبدية للنالتريكسون (62) مما يجعل من الضروري مراقبة وظائف الكبد. لم يسجل باحثون في دراسة حديثة على النالتريكسون عند الكحوليين أية سمية كبدية (63). يمكن لمستقلبات النالتريكسون أن تتجمع في أمراض الكبد غير المعاوضة مما يستدعي تخفيض الجرعة. من النادر أن يذكر مرضى قصور الكبد اللامعاوض الحكة لأن هذا العرض يميل لتوقف مع استمرار القصور الكبدي وتقدمه (64).

مضادات السيروتونين Serotonin Antagonists :

يتواسط نظام السيروتونين إدراك الألم Nociception (65) والخبرة بالأوندانسيترون Ondansetron,     وهو مضاد مستقبلات السيروتونين نمط 3 (5HT3)، محدودة ومختلفة. لقد ذكر أن الأوندانسيترون ينقص الحكة المرافقة للركودة الصفراوية في الدراسات التي استخدمت طرق التقييم الشخصية (66-69) . فمن بين المرضى المعالجين بالأوندانسيترون الوريدي ( 4 و 8 مع) في تجربة مضبوطة بالدواء الغفل سجل عدد صغير نقصاً في الحكة ولم يسجل أحد في مجموعة الدواء الغفل أي تحسن (68). لكن هذه النتائج لم تثبتها دراسة استخدمت الطرائق السلوكية (41)

التقارير المنشورة حديثاً عن معالجة الحكة في الركودة الصفراوية:

Recently published Reports on the treatment of the pruritus of cholestatsis

إزالة مولدات الحكة Removal of Pruritogens:

التحال الألبوميني خارج الجسم Extracorporeal albumin dialysis:

ويتم باستخدام نظام الادمصاص وإعادة الدوران الجزيئي MARS لإجراء تحال باستخدام الألبومين لإزالة بعض المركبات من الدوران (47). لقد استخدم نظام MARS لمعالجة المرضى المصابين  بحكة معندة على العلاجات الأخرى وحقق نتائج جيدة (33, 47-49). وفي أحد التقارير من الولايات المتحدة، عولج ثلاثة مرضى مصابين بالتهاب كبد C وحكة معندة بسبع جلسات من المعالجة بنظام MARS   وسجلوا تحسناً في الحكة التي تم تقييمها بمدروج Visual analogue Score (33). بعد انتهاء جلسات MARS استمر المرضى على العلاج الفموي للحكة مع استمرار التحسن (33).

استمر التحسن 9 أشهر على الأقل لدى مريضين و 201 يوماً لدى المريض الثالث الذي توفي باختلاطات لاعلاقة لها بالمرض الكبدي(33). وفي تعليق المؤلفين على كلفة الـ MARS مقارنة بزرع الكبد، أقر المؤلفون بأن الاستخدام المتكرر للـ MARS لمعالجة الحكة المعندة ليس فعالاً من حيث الكلفة، ونوهوا بالحاجة لتجارب سريرية (33).

عند تفسير الفوائد المسجلة من MARS في علاج الحكة، من الضروري الأخذ بعين الاعتبار تأثير الدواء الغفل، لذا وجب إجراء دراسات سريرية مضبوطة على هذا الإجراء رغم كونها صعبة التصميم. لايعرف حالياً طبيعة المواد المزالة في هذا الإجراء والمعتبرة مولدة للحكة.

تغيير عتبة إدراك الألم (الحكة) Changes in threshold to experience nociception:

درونابينول Dronabinol

الدرونابينول مستحضر زيت السمسم من δ-9-tatrahydrocannabinol و هو المركب الفعال نفسياً من Cannabis sativa L. (الماريهوانا). أحدث تطبيق الدرونابينول 5 مع عند النوم على 3 مرضى مصابين بركودة صفراوية وحكة معندة نقصاً في الحكة وتحسناً في النوم (70). إحدى الاعتبارات في تفسير التقرير الأصلي كانت زيادة عتبة التحريض السمي (الحكة) نتيجة حث النقل العصبي القنبي cannabinoid neurotransmission  بواسطة العقار (71). تملك القنبيات Cannabinoids خصائص مسكنة للألم تتواسطها مثل المورفينات مستقبلات في الجهاز العصبي المركزي (72). ترافقت الزيادة الدوائية في النقل العصبي القنبي مع زيادة في عتبة إدراك الألم nociception عند الجرذان المصابين ركودة صفراوية وعند حيوانات الشاهد. كانت مدة التأثير أطول لدى الحيوانات المصابة بالركودة الصفراوية منه لدى مجموعة الشاهد (73). تعتبر التجارب السريرية التي تشمل قياس فعالية الخدش ضرورية لإثبات ماإذا كانت الزيادة في عتبة إدراك الألم باستخدام الدرونابينول أو غيره من الأدوية تنجم عنها نقصاً في سلوك الخدش وفي الإحساس بالحكة.

وفي نفس سياق عتبة إدراك الألم nociception threshold  هناك الغابابنتين Gabapentine وهو دواء مرخص كمعالجة مساعدة في الاختلاجات الجزئية مع أو بدون تعمم عند البالغين (74).

لقد سجل أن الغابابنتين ينقص الألم المرافق لاعتلال الأعصاب (75)، فإذا أدت التغيرات المركزية لدى مرضى الحكة المزمنة إلى التحسس Sensitization كما في الألم فيمكن للغابابنتين أن يوقف أعراض الحكة Brachioradial (76) وهي حالة تتميز بضعف الحس Dysesthesia (77). وتجرى حالياً دراسة سلوكية مزدوجة التعمية مضبوطة بالدواء الغفل على هذا الموضوع.

مضادات الاكتئاب Antidepressant

سيرترالاين Sertraline:

تمت متابعة مجموعة صغيرة من مرضى التشمع الصفراوي البدئي في تجربة سريرية وسجل تحسن في الحكة مع تناول السيرترالاين (78). لاتوجد حتى الآن أي علاقة بين التأثير المسجل للسيرترالاين على الحكة وتأثيره على المزاج.

التعديلات الحديثة على استخدام مضادات المورفين

Recent Modifications in the Use of Opiate Antagonists

يمكن لاستخدام مضادات المورفين لدى مرضى الركودة الصفراوية والحكة أن يؤهب لارتكاسات شبيهة بسحب المورفين (18, 39, 42). ويمكن تجنب هذا الارتكاس بإدخال النالوكسون الوريدي بجرع منخفضة جداً 0.002 مكغ/كغ/د بالتسريب المستمر وزيادة الجرعة تدريجياً حتى 0.8 مكغ/كغ/د اعتماداً على الاستجابة، والبدء بالنالتريكسون الفموي بأخفض جرعة ممكنة (79, 80). وتعتمد الجرعة الفموية النهائية على استجابة المريض.

المعالجة الضوئية الموجهة على العينين  Bright Light therapy directed toward the Eyes

في دراسة مضبوطة بالدواء الغفل على تسريب النالوكسون لدى مرضى خضعوا لتسجيل مستمر لفعالية الخدش، لوحظ سلوك نظمي دوري عند عدد من المرضى (40). كان النظم اليومي ذو مدة 24 ساعة تقريباً وكان المنظم الأهم له الضوء عبر الطريق الشبكي العيني (81).

ولمعرفة ما إذا كان الضوء يغير نظم الـ 24 ساعة لسلوك الخدش، تم اختبار تأثير ضوء 10.000 لوكس Lux مسلط بشكل غير مباشر على العينين في تجربة رائدة Pilot study على مرضى مصابين بحكة ثانوية لمرض كبدي مزمن (82). تم تطبيق المعالجة بالضوء بنفس طريقة معالجة الاضطرابات الوجدانية الموسمية. ترافق التعريض للضوء 60 دقيقة صباحاً ومساءً مع نقص في الإحساس بالحكة  ونقص معتدل في سلوك الخدش ونقص هام في تنوع الخدش لمدة 8 أسابيع (82).

إن نقص اختلافات الخدش انعكاس لثوران الحكة، ويوحي أن المعالجة الضوئية قد تكون مفيدة بالمشاركة مع الأدوية الأخرى. من التأثيرات الجانبية للمعالجة بالضوء نوب الهوس. لم تجر دراسة مضبوطة لمتابعة هذه النتائج.

الخلاصة Conclusion:

تعتبر الحكة في سياق الركودة الصفراوية مشكلة سريرية صعبة تتطلب استقصاءات علمية. يجب دراسة التأثيرات المفيدة لبعض التداخلات الواردة في تقارير متفرقة، ضمن دراسات سريرية تشمل طرق التقييم الكمي للحكة. يجب أن يكون تحويل المرضى الذين يعانون من الحكة إلى التجارب السريرية جزءاً من خطة المعالجة عندما يمكن ذلك.

المراجع:

1.   Greaves MW, Wall PD: Pathophysiology of itching. Lancet 1996, 348:938–940.

2.   LaMotte RH: Subpopulations of ‘nocifensor neurons’ contributing to pain and allodynia, itch and alloknesis. Am Pain Soc J 1992, 1:115–126.

3.   Schmelz M, Schmidt R, Bickel A, et al.: Specific C-receptors for itch in human skin. J Neurosci 1997, 17:8003–8008.

4.   Andrew D, Craig AD: Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to histamine: a central neural pathway for itch. Nat Neurosci 2001, 4:72–77.

5.   Massey E: Unilateral neurogenic pruritus following stroke. Stroke 1984, 15:901–903.

6.   Shapiro P, Braun C: Unilateral pruritus after a stroke. ArchDermatol 1987, 123:1521–1530.

7.   Osterman P: Paroxysmal itching in multiple sclerosis. Br J Dermatol 1976, 95:555–558.

8.   Ballantyne JC, Loach AB, Carr DB: Itching after epidural and spinal opiates. Pain 1988, 33:149–160.

9.   Ballantyne JC, Loach AB, Carr DB: The incidence of pruritus after epidural morphine. Anaesthesia 1989, 44:863.

10. Dailey PA, Brookshire GL, Shnider SM, et al.: The effects of naloxone associated with the intrathecal use of morphine in labor. Anesth Analg 1985, 64:658–666.

11.   Oliveras J, Maixner W, Dubner R, et al.: The medullary dorsal horn: a target for the expression of opiate effects on the perceived intensity of noxious heat. J Neurosci 1986, 6:3086–3093.

12.   Thomas DA, Williams GM, Iwata K, et al.: Effects of central administration of opioids on facial scratching in monkeys. Brain Res 1992, 585:315–317.

13.   Thomas DA, Hammond DL: Microinjection of morphine into the rat medullary dorsal horn produces a dose-dependent increase in facial scratching. Brain Res 1995, 695:267–270.

14.   Jinks SL, Carstens E: Superficial dorsal horn neurons identified by intracutaneous histamine: chemonociceptive responses and modulation by morphine. J Neurophysiol 2000, 84:616–627.

15.   Aoki T: Pleasure of ‘scratch’ is a complex sensation of itch and pain. Presented at the Second International Workshop for the Study of Itch. Toyama, Japan, October 24, 2003.

16.   Reichen J, Simon F: Cholestasis. In The Liver: Biology and Pathobiology, edn 2. Edited by Arias IM JW, Popper H, Schachter D, Schafrits DA. New York: Raven Press, 1988:1105–1124.

17. Bergasa NV, Jones EA: The pruritus of cholestasis: potential pathogenic and therapeutic implications of opioids. Gastroenterology 1995, 108:1582–1588.

18.   Thornton JR, Losowsky MS: Opioid peptides and primary biliary cirrhosis. BMJ 1988, 297:1501–1504.

19.   Bergasa NV, Alling DW, Vergalla J, Jones EA: Cholestasis in the male rat is associated with naloxone-reversible antinociception. J Hepatol 1994, 20:85–90.

20.   Bergasa NV, Rothman RB, Vergalla J, et al.: Central mu-opioid receptors are down-regulated in a rat model of cholestasis. J Hepatol 1992, 15:220–224.

21.   Bergasa NV, Sabol SL, Young et al.: Cholestasis is associated with preproenkephalin mRNA expression in the adult rat liver. Am J Physiol 1995, 268:G346–G354.

22.   Bergasa N: Hepatic Met-enkephalin immunoreactivity is enhanced in primary biliary cirrhosis. Liver 2002, 22:107–113.

23.   Dagenais C, Ducharme J, Pollack GM: Uptake and efflux of the peptidic delta-opioid receptor agonist. Neurosci Lett 2001, 301:155–158.

24.   Banks WA, Kastin AJ: Peptide transport systems for opiates across the blood-brain barrier. Am J Physiol 1990, 259:E1–E10.

25.   Sherlock S, Dooley J: Cholestasis. In Diseases of the Liver and Biliary System, edn 9. Edited by Sherlock S. London: Blackwell; 1991:214–235.

26.   Sherlock S, Dooley J. Primary biliary cirrhosis. In Diseases of the Liver and Biliary System, edn 9. Edited by Sherlock S. London: Blackwell, 1991:236–248.

27.   Talwalkar JA, Souto E, Beigley CS, et al.: Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003, in press.

28.   Poupon R, Chazouilleres O, Balkau B, Poupon RE: Clinical and biochemical expression of the histopathological lesions of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Group. J Hepatol 1999, 30:408–412.

29.   Woolf GM, Reynold TB: Failure of rifampicin to relieve pruritus in chronic liver disease. J Clin Gastroenterol 1990, 12:174–177.

30.   Fisher DA, Wright TL: Pruritus as a symptom of hepatitis C. J Acad Dermatol 1994, 30:629–632.

31.   Lebovics E, Seif F, Kim D, et al.: Pruritus in chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1997, 42:1094–1099.

32.   Chia SC, Bergasa NV, Kleiner DE, et al.: Pruritus as a presenting symptom of chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1998, 43:2177–2183.

33.   Doria C, Mandala L, Smith J, et al.: Effect of molecular adsorbent recirculating system in hepatitis C virus-related intractable pruritus. Liver Transpl 2003, 9:437–443.

34.   Savin J, Paterson W, Oswald I: Scratching during sleep. Lancet 1973, ii:296–297.

35.   Savin J, Paterson W, Oswald I, Adam K: Further studies of scratching during sleep. Br J Dermatol 1975, 93:297–302.

36.   Talbot TL, Schmitt JM, Bergasa NV, et al.: Application of piezofilm technology for the quantitative assessment of pruritus. Biomed Instrum Technol 1991, 25:400–403.

37.   Molenaar HA, Oosting J, Jones EA: Improved device for measuring scratching activity in patients with pruritus. Med Biol Eng Comput 1998, 36:220–224.

38.   Bergasa NV, Talbot TL, Alling DW, et al.: A controlled trial of naloxone infusions for the pruritus of chronic cholestasis. Gastroenterology 1992, 102:544–549.

39. Bergasa NV, Talbot TL, Schmitt JP, et al.: Open label trial of oral nalmefene therapy for the pruritus of cholestasis. Hepatology 1998, 27:679–684.

40.   Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al.: Naloxone ameliorates the pruritus of cholestasis: results of a double-blind randomized placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995, 123:161–167.

41.   O'Donohue JW, Haigh C, Williams R: Ondansetron in the treatment of the pruritus of cholestasis: a randomised controlled trial [abstract]. Gastroenterology 1997, 112:A1349.

42.   Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al.: Oral nalmefene therapy reduces scratching activity due to the pruritus of cholestasis: a controlled study. J Am Acad Dermatol 1999, 41:431–434.

43.   Datta DV, Sherlock S: Cholestyramine for long term relief of the pruritus complicating intrahepatic cholestasis. Gastroenterology 1966, 50:323–332.

44.   Berg C: Use of colesevelam hydrochloride (Welchol ) as a novel therapeutic agent for the management of refractory pruritus in chronic liver disease. Hepatology 2001, 34:541.

45.   Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, et al.: Role of plasmapheresis in primary biliary cirrhosis. Gut 1985, 26:291–294.

46.   Ambinder EP, Cohen LB, Wolke AM, et al.: The clinical effectiveness and safety of chronic plasmapheresis in patients with primary biliary cirrhosis. J Clin Apheresis 1985, 2:219–223.

47.   Stange J, Mitzner SR, Risler T, et al.: Molecular adsorbent recycling system (MARS): clinical results of a new membranebased blood purification system for bioartificial liver support. Artif Organs 1999, 23:319–330.

48.   Stange J, Hassanein TI, Mehta R, et al.: The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigations, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers. Artif Organs 2002, 26:103–110.

49.   Sturm E, Franssen CF, Gouw A, et al.: Extracorporal albumin dialysis (MARS) improves cholestasis and normalizes low apo A-I levels in a patient with benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC). Liver 2002, 22(Suppl 2):72–75.

50.   Emerick KM, Whitington PF: Partial external biliary diversion for intractable pruritus and xanthomas in Alagille syndrome. Hepatology 2002, 35:1501–1506.

51.   Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, Gonzalez-Vallina R, et al.: Ileal exclusion for Byler’s disease: an alternative surgical approach with promising early results for pruritus. J Pediatr Surg 1998, 33:220–224.

52.   Bloomer JR, Boyer JL: Phenobarbital effects in cholestatic liver diseases. Ann Intern Med 1975, 82:310–317.

53.   Ghent CN, Bloomer JR, Hsia YE: Efficacy and safety of longterm phenobarbital therapy of familial cholestasis. J Pediatr 1978, 93:127–132.

54.   Ghent CN, Carruthers SG: Treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis with rifampin: results of a double-blind, crossover, randomized trial. Gastroenterology 1988, 94:488–493.

55.   Bachs L, Parés A, Elena M, et al.: Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1992, 102:2077–2080.

56.   Ghent CN: Pruritus of cholestasis is related to effects of bile salts on the liver, not the skin. Am J Gastroenterol 1987, 82:117–118.

57.   Prince MI, Burt AD, Jones DE. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis. Gut 2002, 50:436–439.

58.   Mullally BA, Hansen WF: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: review of the literature. Obstet Gynecol Surv 2002, 57:47–52.

59.   Carson KL, Tran TT, Cotton P, et al.: Pilot study of the use of naltrexone to treat the severe pruritus of cholestatic liver disease. Am J Gastroenterol 1996, 91:1022–1023.

60.   Wolfhagen FHJ, Sternieri E, Hop WCJ, et al.: Oral naltrexone treatment for cholestatic pruritus: a double-blind, placebocontrolled study. Gastroenterology 1997, 113:1264–1269.

61.   Terg R, Coronel E, Sorda J, et al.: Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2002, 3:717–722.

62.   Mitchell JE: Naltrexone and hepatotoxicity. Lancet 1986, i:1215.

63.   Krystal JH, Cramer JA, Krol et al.: Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. N Engl J Med 2001, 345:1734–1739.

64.   Lloyd-Thomas HGL, Sherlock S: Testosterone therapy for the pruritus of obstructive jaundice. BMJ 1952, 2:1289–1291.

65.   Richardson BP: Serotonin and nociception. Ann N Y Acad Sci 1990, 600:511–520.

66.   Schwörer H, Ramadori G: Treatment of pruritus: a new indication for serotonin type 3 receptor antagonists. Clin Investig 1993, 71:659–662.

67.   Raderer M, Muller C, Scheithauer W: Ondansetron for pruritus due to cholestasis. N Engl J Med 1994, 21:1540.

68.   Schworer H, Hartmann H, Ramadori G: Relief of cholestatic pruritus by a novel class of drugs: 5-hydroxytryptamine type 3 (5-HT3) receptor antagonists: effectiveness of ondansetron. Pain 1995, 61:33–37.

69.   Muller C, Pongratz S, Pidlich J, et al.: Treatment of pruritus in chronic liver disease with the 5-hydroxytryptamine receptor type 3 antagonist ondansetron: a randomized, placebo-controlled, double-blind cross-over trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998, 10:865–870.

70.   Neff GW, O'Brien CB, Reddy KR, et al.: Preliminary observation with dronabinol in patients with intractable pruritus secondary to cholestatic liver disease. Am J Gastroenterol 2002, 97:2117–2119.

71.   Neff GW, O'Brien CB, Regev A, et al.: The remedy for intractable cholestatic related pruritus (ICRP): delta-9-tetrahydrocannabinol (Marinol) [abstract]. Hepatology 1999, 30:328A.

72.   Fuentes JA, Ruiz-Gayo M, Manzanares J, et al.: Cannabinoids as potential new analgesics. Life Sci 1999, 65:675–685.

73. Gingold AR, Bergasa NV: The cannabinoid agonist WIN 55, 212-2 increases nociception threshold in cholestatic rats: implications for the treatment of the pruritus of cholestasis. Life Sci 2003, 73:2741–2747

74.   Gabapentin. In Physicians' Desk Reference. Montvale: Medical Economics Company; 2000.

75.   Backonja M, Glanzman RL: Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from randomized, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther 2003, 25:81–104.

76.   Bueller HA, Bernhard JD, Dubroff LM: Gabapentin treatment for brachioradial pruritus. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999, 13:227–228.

77.   Bernhard JD: Itching as a manifestation of noncutaneous disease. Hosp Pract (Off Ed) 1987, 22(1A):81–86.

78.   Browning JD, Combes B, Mayo M: Sertraline: evidence for a role in the treatment of cholestatic pruritus T1105. Gastroenterology 2002, 123(1 Suppl):66.

79.  Jones EA, Dekker LR: Florid opioid withdrawal-like reaction precipitated by naltrexone in a patient with chronic cholestasis [abstract]. Gastroenterology 2002, 123(Suppl 1):66.

80.   Jones EA, Neuberger J, Bergasa NV: Opiate antagonist therapy for the pruritus of cholestasis: the avoidance of opioid withdrawal-like reactions. QJM 2002, 95:547–552.

81. Moore RY: Organization of the mammalian circadian system. In Circadian Clocks and Their Readjustments. Edited by Chadwick DJ, Ackrill K. London: John Wiley & Sons, 1993:88–106.

82.   Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, et al.: Pilot study of bright-light therapy reflected toward the eyes for the pruritus of chronic liver disease. Am J Gastroenterol 2001, 96:1563–1570.