عدد أيلول 2004

التهاب البانكرياس المزمن

د. فؤاد أسعد - حماة

مقدمة:
 

يعتبر التهاب البانكرياس المزمن معضلة سريرية صعبة ومحبطة للطبيب من حيث التدبير. فهو مثل أي مرض مزمن مخرب سيؤدي في نهاية المطاف إلى تلف العضو المصاب به(الذي هوهنا البانكرياس)، حيث اننا رغم المعالجة المكثفة التي نقدمها لمريضنا فسوف لن نتمكن من الوصول إلى الشفاء الوظيفي أو إلى عودة تجدد هذا العضو. هناك مجموعة من الاضطرابات في التهاب البانكرياس المزمن تؤدي إلى تخرب البانكرياس. ولسوء الحظ، لا تمكننا الإستقصاءات الشعاعية والفحوص المخبرية من تشخيص التهاب البانكرياس المزمن في مراحله الباكرة حيث تكون المعالجة ممكنة والتبدلات عكوسة. كما أن خزعة البانكرياس اجراء قل ما نلجأ إليه بسبب خطر حدوث الالتهاب الحاد والمضاعفات الأخرى. أدى التطور الذي حدث في السنوات الماضية في مجال الأبحاث الوراثية والمناعية إلى مفاهيم جديدة ومقاربة افضل لالتهاب البانكرياس المزمن حيث مكن ذلك من تحديد افضل للاشخاص الذين يمكن أن يتطور لديهم أشكال شديدة من التهاب البانكرياس المزمن وبالتالي محاولة تخفيف العوامل المسرعة للإصابة وتخفيف أو منع تطورالإصابة الشديدة في المستقبل. يعتبر الفهم الاعمق لآليات حدوث التهاب البانكرياس المزمن ومعرفة المرضى المعرضين للإصابة به أمر مهم في سعينا نحو التدبير الأفضل لهذا المرض.

الآلية الامراضية:
كي نفهم الحدثية الإمراضية التي تقود إلى التهاب البانكرياس المزمن علينا ان نعود الى بنية البنكرياس ووظيفته الأساسية. فكما هو معلوم للبانكرياس وظيفة إفراز داخلي وخارجي. تتالف البانكرياس الخارجية الافراز من خلايا العنبات الغدية وخلايا الاقنية،حيث تفرز خلايا العنبات خمائر هاضمة غير فعالة تدعى ZYMOGENتتدفق الى الامعاء ضمن سائل غني بالبيكربونات تفرزه خلايا الاقنية،وفي الامعاء تتفعل هذه الخمائرلتقوم بدورها في عملية الهضم،ولكن اذا تفعلت هذه الخمائر وهي لاتزال في البانكرياس فسوف تسبب تخرب شديد في البانكرياس،لذلك تملك البانكرياس الخارجية الافراز جمل وقائية متعددة ووفيرة تسيطر على فعالية هذه الخمائر0
تقليديا" اعتبر التهاب البانكرياس الحاد عملية محدودة وعكوسة تماما"،الا ان الامر غير صحيح دائما" حيث ان التندب التالي لالتهاب البانكرياس الحاد قد يؤدي الى تضيقات او الى تشكل كيسات كاذبة الامر الذي يسبب انسداد جزئي في الاقنية البانكرياسية مما يعرض المريض لحدوث هجمات معاودة من الالتهاب الحاد،من هنا تم التفكير بوجود علاقة بين التهاب البانكرياس الحاد-التهاب البانكرياس الحاد المتكرر-التهاب البانكرياس المزمن؟؟؟وقد عزز هذا التفكير الدراسات التي اجريت على التهاب البانكرياس الوراثي وكذلك وجود عوامل متشابهة مسببة للحدثيات الثلاثة السابقة الذكر؟؟0
ينجم التهاب البانكرياس المزمن عن اذية بانكرياسية يتلوها تفعيل مستمر او معاود للجملة المناعية التي تجلب اذية سامة لخلايا العنبات البانكرياسية وهذا التفعيل المناعي سيتلوه استجابة مضادة للالتهاب عبر وسائط متعددة تقود في النهاية لحدوث التليف0
اذا" ان حدثية التهاب البانكرياس المزمن تتطلب ثلاث عوامل:
1- أذية معاودة0
2- التهاب مستمر0
3- استجابة مهمة مضادة للالتهاب تؤدي في نهاية المطاف الى التليف0

التأثير المورثي:
لقد تم التركيز اكثر في الاونة الاخيرة على الامور الوراثية في البانكرياس واول ماتم الحديث عنه هو:
1- مورثة الـ PRSS1 (protease,serine-1):
التي تعمل على التربسينوجين والتي تم اكتشافها في العائلات المصابة بالتهاب البانكرياس المزمن. تحدث في هذه المورثة طفرة تؤدي إلى إزالة مفتاح التخرب الذاتي السريع للتربسين الذي يحدث في وسط يحوي تراكيز منخفضة من الكالسيوم كما هو الامر داخل خلايا العنبات البانكرياسية،وان زوال الية التخرب الذاتي السريع هذه للتربسين سيؤدي إلى تفعيل التربسين وزيادة عمره داخل خلايا العنبات البانكرياسية مما يسبب التهاب البانكرياس الحاد النموذجي،وان تكرارهذه الهجمات سيؤدي الى التهاب البانكرياس المزمن0
-تنظيم تفعيل التربسين بالكالسيوم:
تملك خلايا العنبات البانكرياسية عدد من الاليات التي تمنع تفعيل التربسينوجين الى تربسين واهمها:
ان ارتفاع الكالسيوم داخل الخلايا وخاصة في قمة خلايا العنبة حيث يخزن التريبسينوجين يعتبر امر مهم في حدوث التهاب البانكرياس الحاد حيث ان ارتفاع مستوى الكالسيوم سيؤدي الى تفعيل تحول التريبسينوجين الى تربسين والى استقراره وعدم تخربه،وان ارتفاع الكالسيوم داخل خلايا العنبات يمكن ان يحدث عبر عدة اليات:1-الية عصبية هرمونية تسبب انفتاح اقنية الكالسيوم في الجزء القاعدي الجانبي للخلايا ودخول الكالسيوم الذي تنقله الشبكة الاندوبلازمية الداخلية الى قمة الخلية2-القلس الحامضي الصفراوي الذي يسبب انفتاح اقنية الكالسيوم في قمة الغشاء الخلوي3-يمكن ان تفقد اليات الدفاع ايضا" بعد تناول كمية كبيرة من الكحول الامر الذي يؤدي الذي يؤدي الى خفض عتبة التحريض على التهاب بانكرياس حاد عبر اذية المتقدرات وعوامل اخرى مرافقة تنظم عادة مستوى الكلس داخل خلايا العنبة البانكرياسية0

2-مثبط التربسين:
عندما يحدث تفعيل باكر للتربسينوجين ينبري له عامل مضاد يدعى مثبط التربسين او مثبط السيرين بروتيارزSerine Protease Inhibitor Kazal-type-1 (SPINK-1)وتظهر اهمية هذا العامل في الذين تحدث لديهم هذه طفرة فيه حيث يطورون التهاب بانكرياس حاد معاود والتهاب بانكرياس مزمن،وهذه الطفرة تشاهد في التهاب البانكرياس عند الاطفال،التهاب البانكرياس العائلي،التهاب البانكرياس الاستوائي0

3-CFTR:
ان خلايا الاقنية المبطنة للقناة البانكرياسية تلعب دورا" مهما" في حماية البانكرياس من نوب الالتهاب الحاد والمزمن عبر قيامها بازالة سريعة للانزيمات غير الفعالةZYMOGENالى خارج البانكرياس بالية الجرف او الشطف بما تفرزه من سائل غني بالبيكربونات وتلعب مورثة
(Cysti Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)
الدور الرئيسي هنا حيث تنظم عمل اقنية الشوارد السالبة المتوضعة في قمة خلايا الاقنية البانكرياسية،والطفرة الحادثة على هذه المورثة تسبب فقدان وظيفتها المنظمة هذه وفي الوقت نفسه تسبب الداء الكيسي الليفي حيث نجد بدراسة التشريح المرضي للبانكرياس بالاضافة لعلامات الالتهاب المزمن اقنية متفرقة متوسعة ممتلئة بسدادات غنية بالبروتين لم يمكن ازالتها من هذه الاقنية،ولقد اظهرت بعض الدراسات شيوع الطفرة في هذه المورثة في مرضى التهاب البانكرياس المزمن مجهولة السبب والكحولية؟؟وفسر الامر هنا على ان بعض انواع طفرات هذه المورثة والتي تصل الى/1250/نوع يمكن ان يؤدي الى اشكال معتدلة من الداء الكيسي الليفي او الى اذية بانكرياسية بالخاصة دون الاصابة بالداء الكيسي الليفي...

العلاقة بين التهاب البانكرياس الحاد والمزمن:
في الحقيقة لايمكن اجراء ربط كامل بين التهاب البانكرياس الحاد والمزمن حيث أن معظم الالتهابات الحادة تترافق مع حصيات مرارية، كما أن معظم حالات التهاب البانكرياس الحاد المعاود(والتي هي خطوة في الطرق بين الالتهاب الحاد والمزمن)تتوقف بعد استئصال المرارة،خزع معصرة اودي،او التداخلات الاخرى التي تخفف من تهديد الحصيات المرارية والطين الصفراوي0
ايضا" نجد ان نسبة قليلة من المصابين بالتهاب بانكرياس حاد معاود كحولي المنشأ ونسبة قليلة من المصابين بالتهاب البانكرياس الوراثي يطورون التهاب بانكرياس مزمن0
من جهة اخرى نجد ان معظم عوامل الخطر الوراثية لالتهاب البانكرياس المزمن(طفرات المورثاتPRSS1-SPINK1-CFTR)تعمل عبر زيادة خطر حدوث التهاب البانكرياس الحاد المعاود0
معظم مرضى التهاب البانكرياس المزمن ليس لديهم قصة عائلية لالتهاب بانكرياس مزمن مما يدعو للشك بان نمط التوريث هنا ليس تقليدي؟؟0

المفاهيم الحديثة لالتهاب البانكرياس:
لقد علمنا التهاب البانكرياس الوراثي أن الإلتهاب الحاد والمزمن ليسا مرضيين مستقليين عن بعضهما البعض وإنما يوجد غالبا" رابط بينها. في الحقيقة يجب النظر إلى الإلتهاب الحاد على أنه حدث event عابر وإلى التهابالبنكرياس المزمن على أنه عملية process مستمرة.
يمكن تصنيف عوامل الخطر في التهاب البانكرياس المزمن الى:
1- عوامل سمية استقلابية
2- عوامل وراثية
3- عوامل مناعية ذاتية
4- عوامل انسدادية
5- عوامل مجهولة السبب0
6-التهاب البانكرياس الحاد الشديد والمعاود
ونذكر هنا المفهوم الجديد:التهاب البانكرياس الحاد الحارس SAPE
(Sentinel Acute Pancreatits Event)وهنا تقوم حدثية التهاب البانكرياس الحاد الاولى بتفعيل الخلايا المناعية والخلايا النجمية (stellate)الضرورية لتطور الالتهاب المزمن والتليف0

الاتجاهات الحديثة في التهاب البانكرياس المزمن:
ان التهاب البانكرياس المزمن هو اصابة معقدة ومتعددة العوامل وان تطور الالتهاب المزمن يحتاج الى تضافر عدة عوامل بيئية(مثل تناول الكحول)مع أذية معاودة (مثل تفعيل التربسين والهضم الذاتي) مع الاستجابة المناعية0ان جهد الباحثين الان ينصب على اجراء دراسات واسعة وراثية وبيئية ووبائية عند مرضى التهاب البانكرياس الحاد المعاود والتهاب البانكرياس المزمن ومقارنة ذلك مع الأشخاص السليمين مما يوفر لنا المعلومات التي تساعدنا على وضع إنذار لمستقبل الاشخاص الذين يظهرون اعراض علامات باكرة للاصابة البانكرياسية،وبالتقدم المستمر لفهمنا لالتهاب البانكرياس المزمن فان التحدي الاكبر في المستقبل يكمن في تحديد العوامل التي تعدل الاستجابة المناعية تجاه الاذية البانكرياسية وبالتالي تحديد التداخلات الفعالة التي يمكن لها ان تمنع حدوث هذه الحالة المخيفة المترقية المتمثلة في التهاب البانكرياس المزمن بشكله النهائي؟؟0

المصدر:
MEDSCAPE
David C Whitcomb, Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Pittsburgh, PA