|
كيف تستعمل الستاتينات عند مرضى الداء الكبدي المزمن
د. أيمن علي - د. اسماعيل اسماعيل - دمشق ملخص قد يَكون الأطباء مهتمين بوصف الستاتينات statins لدى مرضى الداء الكبدي المزمن، لكن هناك أدلة قليلة تشير إلى أن الأذية الكبدية الناجمة عن الستاتينات تزداد عند هؤلاء المرضى. لذلك توصف الستاتينات لنفس الاستطبابات في المرضى مع داء كبدي مزمن كما في المرضى بدونه لكن مع مراقبة لصيقة. على أية حال، يجب ألا يعالج مرضى الداء الكبدي الحاد (التهاب الكبد الفيروسي الحادّ، التهاب الكبد الكحولي) بالستاتينات حتى يشفوا. نقاط رئيسية: · تؤدّي الأذية الكبدية الناجمة عن الستاتينات إلى ارتفاع نموذجي في مستويات ناقلات الأمين، مما يعكس أذية خلوية كبدية. · منافع الستاتينات في تخفيض الكولسترول والوقاية من الداء القلبي الاكليلي أكثر من الأخطار المحتملة للأذية الكبدية، حتى في المرضى المصابين بداء كبدي مزمن. · يجب أَن تراقب أنزيمات الكبد في كلّ المرضى المعالجين بالستاتينات. يجب أن توقف المعالجة إذا أصبحت مستويات ناقلات الأمين AST & ALT أكثر من ضعفي الطبيعي. · ارتفاع أنزيمات الكبدِ عند العلاج بالستاتينات مرتبط بالجرعة. يوصي في البدء العلاج بالستاتينات بجرعات منخفضة عند مرضى الداء الكبدي المزمن ومراقبة مستوى ناقلات الأمين عند كل زيادة في الجرعة. عند أي مريض يحتاج للعلاج بالستاتينات كوقاية أَو معالجة داء الشرايين الإكليلية، فيجب أَن نصفها حتى إذا كان لدى المريض داء كبدي مزمن أَو قصة سابقة لداء كبدي حاد. بالرغم من أنَّه ليس هناك دراسات كبيرة على استخدام الستاتينات عند مرضى الداء الكبدي المزمن، ونشرة الدواء تحذّر الأطباء بشأن استعمال الستاتينات عند مرضى الداء الكبدي, فإن الأذية الكبدية الناجمة عن الستاتينات غير شائعة، وهناك أدلة قليلة تثبت أن الستاتينات تؤدي إلى أذية كبدية أكبر عند هذه المجموعة من المرضى مقارنة بالمرضى دون داء كبدي مزمن. لذلك فإن الستاتينات توصف لنفس الاستطبابات في كلتا المجموعتين من المرضى (مع داء كبدي مزمن أو دونه) ولكن مع مراقبة لصيقة للخمائر الكبدية كمشعر للأذية الكبدية إضافة إلى مراقبة الآثار الجانبية الأخرى كأذية العضلات. بالمقابل لا توصف الستاتينات للمرضى المصابين بداء كبدي حاد فعال كالتهاب الكبد الفيروسي الحاد أو التهاب الكبد الكحولي إلا بعد الشفاء. في هذه المقالة نراجع البيانات عن الأذية الكبدية الناجمة عن الستاتينات ونعرض توصيات استعمال الستاتينات عند مرضى الداء الكبدي المزمن. أنماط الأذية الكبدية الناجمة عن الأدوية: أذية الكبد الناجمة عن الأدوية غير شائعة، لكن في ظروف نادرة قد تؤدّي إلى قصور كبد. تصنّف هذه الأذية نموذجياً إلى خلوية كبدية أَو صفراوية. يشير ارتفاع ناقلات الأمين( AST & ALT) إلى أذية الخلية الكبدية، بينما يشير ارتفاع البيلروبين الكلي والفوسفاتاز القلوية والـ Gamma-glutamyl transferase (GGT) إلى ركودة صفراوية. تكون الأذية الناجمة عن الستاتينات خلوية كبدية وتظهر كارتفاع في مستويات تاقلات الأمين. يكون هذا الارتفاع عادةً بدون أعراض وعابر و يتراجع بعد إيقاف الدواء. يبدو أن استمرار التعرّض إلى العامل السام للكبد عموماً يؤدي إلى أذية أكبر, لذلك فإن التشخيص الباكر للأذية الناجمة عن الدواء هام لوقف الدواء بأسرع وقت ممكن. استقلاب الستاتينات: الستاتينات هي 3-hydroxyl-3- methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors وهي تستقلب عند المرور الأول في الكبد. بالرغم من أن معظم الستاتينات تستقلب بواسطة نظام السيتوكروم ب 450 (cytochrome P450) فإنها يمكن أن تستقلب بوساطة نظائر أنزيمية مختلفة وهذا يمكن أن يؤدي إلى تغيير في خصائصها. من الهام مراقبة مستويات الأدوية المصلية التي تستقلب عبر نفس النظائر الأنزيمية كالفنتوئين مثلاً. مرضى التشمع الكبدي المتقدّم لديهم زيادة 10 - 20 ضعف في مستويات الستاتينات. على أية حال، مرضى التشمع الكبدي عادة لديهم مستويات كولسترول منخفضة ولا تتطلّب معالجة خافضة للكولسترول. معدل حدوث شذوذات في ناقلات الأمين في التجارب على الستاتينات: تمت دراسة أصناف الستاتينات عند أكثر من 20,000 شخص مع استبعاد المرضى المصابين بداء كبدي مزمن. كان النظام المتبع بإيقاف المعالجة عند ارتفاع ناقلات الأمين أكثر من 3 أضعاف الحد الطبيعي في قياسين. لم تظهر التجارب ارتفاعاً في البيلروبين الكلي أو حدوث يرقان عند ارتفاع نقلات الأمين. يبين في الجدول (1) معدل ارتفاع ناقلات الأمين وإيقاف الدواء لأصناف مختلفة من الستاتينات. الجدول(1)
أتورفاستاتين (Lipitor) Atorvastatin: تمت دراسته على 1072 حالة, وشوهد ارتفاع ناقلات الأمين خلال أول 12 أسبوع من المعالجة. كان الإرتفاع متعلقاً بالجرعة, بمعدل 0.2 % لجرعة 10مغ مقابل 2.3% لجرعة 80 مغ. يستقلب الأتورفاستاتين عبر المرور الأول في الكبد ولكنه لا يدخل عبر الدوران المعوي الكبدي. تشاهد زيادة مستويات الدواء عند مرضى تشمع الكبد المتقدم. كريفاستاتين (Baycol) Cerivastatin: تمت دراسته على 1263 حالة, و لوحظ أن معدل حدوث ارتفاع ناقلات الأمين منخفض. كان الارتفاع متعلقاً بالجرعة. تعود ناقلات الأمين بعد وقف الدواء للحدود الطبيعية. سحب الكريفاستاتين من الأسواق لترافقه مع معدل عالٍ للوفيات عند مشاركته مع خافضات الشحوم الأخرى. فلوفاستاتين (Lescol) fluvastatin: أكثر ما شوهد ارتفاع ناقلات الأمين خلال أول 12 أسبوع من المعالجة. كَان الارتفاع متعلقاً بالجرعةِ, بمعدل 0.2 % لجرعة 20مغ مقابل 2.7% لجرعة 80 مغ. لوفاستاتين (Mevacor) Lovastatin: ارتفاع ناقلات الأمين عند استخدامه غير شائع. أظهرت الدراسات حدوث ارتفاع في ناقلات الأمين 3 أضعاف أو أكثر فوق الحد الطبيعي لدى 0.1% من المرضى المعالجين به. كما في باقي الستاتينات فإن الإرتفاع كان متعلقاً بالجرعة بمعدل 0.1 % لجرعة 20مغ مقابل 1.5% لجرعة 80 مغ. أوقفت المعالجة عند 0.2% فقط من المرضى بسبب زيادة مستوى ناقلات الأمين. بمتابعة المرضى لمدة 5 سنوات فإن 0.6% من المرضى المعالجين به مقابل 0.3% من مجموعة الشاهد كان لديهم ارتفاع في ناقلات الأمين 3 أضعاف أو أكثر.
البرافاستاتين (Pravachol) Pravastatin: يخضع للاستقلاب عند المرور الأول في الكبد, ويزداد تركيزه في المصل 18 ضعف عند المرضى المتشمعين. كان معدل ارتفاع ناقلات الأمين عند المعالجة به في التجارب السريرية 1.3% عند المرضى المعالجين لمدة 12 شهر. 0.1% من المرضى المعالجين به أوقفوا الدواء بسبب ارتفاع ناقلات الأمين مقابل 0.03% في مجموعة الشاهد. الروسوفاستاتين (Crestor) Rosuvastatin: وهو من الأدوية المفضلة لمعالجة فرط شحوم الدم, وفي تجارب سريرة كبيرة لم يترافق مع ارتفاع كاف في ناقلات الأمين يتطلب إنقاص الجرعة أو إيقافها. في دراسة على 1123 مريض عولجوا بجرعات تتراوح بين 10 إلى 80 مغ, لم يحتاج أي مريض إلى إنقاص الجرعة أو إيقاف المعالجة بسبب ارتفاع ناقلات الأمين. تمت دراسة الحرائك الدوائية له عند 6 مرضى لديهم تشمع كبد. كان تحمله جيداً عند كل المرضى, ونقص مستويات الـ LDL كانت مشابهة لتلك المشاهدة عند المرضى مع وظيفة كبد طبيعية. السيمفاستاتين (Zocor) Simvastatin: تطور لدى 1% من المرضى المعالجين به ارتفاع في ناقلات الأمين. أوقفت المعالجة بسبب هذا الارتفاع عند 0.3% من المرضى المعالجين به مقابل 0.2% في مجموعة الشاهد. كان الارتفاع أكثر حدوثاً عند المعالجة بجرعة 80 مغ (2.1%) مقارنة مع جرعة 40 مغ (0.9%). المواضيع الثابتة في تجارب الستاتينات: عدّة مواضيع ترى بثبات في تجارب الستاتينات: · الأذية الكبدية نادرة (المعدل تحت 2 %)، لكن متى حدثت فإنها تظهر كارتفاع في ناقلات الأمين. · ارتفاع ناقلات الأمين يكون دون أعراض. نادراً ما يترافق اليرقان أَو فرط البيلروبين مع المعالجة بالستاتينات. · الأذية الكبدية متعلّقة بالجرعة حيث تزداد بزيادة الجرعة. · يحدث ارتفاع ناقلات الأمين عادةً خلال الأسابيع الـ 12 الأولى من العلاج. · يعود مستوى ناقلات الأمين إلى الطبيعي بوقف العلاج. لماذا يجب أَن نستعمل الستاتينات عند مرضى الداء الكبدي المزمن: يجب أَلا يعالج مرضى الداء الكبدي الحاد (التهاب الكبد الفيروسي الحادّ، التهاب الكبد الكحولي) بالستاتينات حتى يشفوا, حيث تعود مستويات ناقلات الأمين والبيلروبين والفوسفاتاز القلوية للحدود الطبيعية. إن الخطر الكامن بمفاقمة الأذية الكبدية يجعل إضافة الستاتينات خلال فترة النقاهة غير مبررة. الداء الكبدي المزمن شائع، وحوالي 20 % من السكان لديهم ارتفاع في خمائر الكبد لأسباب مختلفة في الولايات المتحدة الأمريكية. لذلك فإن مصادفة داء كبدي مزمن عند وصف الستاتينات أمر حتمي. لا بد أن يعالج المرضى مع داء كبدي مزمن ولديهم استطباب لوصف الستاتينات بهذا الدواء.
لماذا يعتقد أن الستاتينات آمنة عند مرضى الداء الكبدي المزمن؟ لسوء الحظ، استبعدت التجارب السريرية على العلاج بالستاتينات المرضى مع داء كبدي مزمن أَو تشمع كبد، لذلك فإن البيانات الحالية على إستعمال الستاتينات عند مرضى الداء الكبدي المزمن محدودة وتعتمد على تقارير فردية أو تجارب صغيرة. نادراً ما تسبّب الستاتينات وأدوية الفيبرات تليفاً والتهاب كبد فعال. أظهر تحليل المعطيات اعتماداً على الخبرة السريرية من 24 مليون مريض عولجوا خلال سنوات باللوفاستاتين أن معدل حدوث قصور الكبد الحاد عند المعالجة به يشابه تقريباً نسبة حدوث قصور الكبد الحاد مجهول السبب وهو حوالي 1 لكل 1.14 مليون مريض. استخدمت الستاتينات بعد زرعِ الكبدِ لمعالجة فرط شحوم الدّم. في دراسة عشوائية على 16 متلقي مع فرط شحوم الدّم, كان البرافاستاتين والكريفاستاتين فعالين في خفض الكولسترول. لم تترافق المعالجة بهما بارتفاع في ناقلات الأمين ولم يكن هناك حاجة إلى إنقاص الجرعة أو إيقافها. الأمان الطويل المدى: إنّ البيانات عن الأمان الطويل المدى للستاتينات عند مرضى الداء الكبدي المزمن أكثر تناثراً. أجريت أغلب التجارب السريرية على المرضى دون داء كبدي و كانت أقل من سنتين في المدّة. تحدث أكثر حالات الارتفاع في ناقلات الأمين أثناء الأسابيع الـ 12 الأولى من العلاج. لذلك يبدو أن أذية الكبد الحاد تحدث عند بدء المعالجة. لا يعرف تماماً عند الاستخدام الطويل الأمد للستاتينات إن كان ذلك يزيد أو ينقص التليف الكبدي. اثنان من المرضى خضعوا لفحص خزعة الكبد بعد الارتفاع المتزايد في مستويات ناقلات الأمين عند المعالجة بالسيمفاستاتين واللوفاستاتين ووجد بأن لديهم تليف كبدي. على أية حال، لم يخضع هذان المريضان لفحص خزعة الكبد قبل المعالجة، وكان لديهما عوامل خطر لداء تشحم الكبد غير الكحولي. وهكذا فإن التليف الكبدي المشاهد في خزعة الكبد يمكن أن يكون ناجماً عن تشحم الكبد غير الكحولي. التوصيات: إذا كان المرضى المصابين بالداء الكبدي المزمن لديهم استطباب للعلاج بالستاتينات, فإن الستاتينات يجب أَن توصف. تشير الحالات الموجودة في الأدب الطبي والخبرات السريرية إلى أن المعالجة بالستاتينات لا تزيد الأذية الكبدية عند مرضى الداء الكبدي المزمن. لا بد من الحذر الشديد عند المرضى الذين لديهم مستويات ناقلات الأمين ثلاثة أضعاف أَو أكثر من الحدّ الأعلى للطبيعي. عند هؤلاء المرضى نتحرّى عن سبب الداء الكبدي قبل وصف الستاتينات. على أية حال، نظراً لأن المعطيات قليلة حول هذا الموضوع فإن الأمر بحاجة إلى دراسات مستقبلية. وحتى ذلك الوقت، يجب أن تكون هناك مراقبة لصيقة للأنزيمات الكبدية عند مرضى الداء الكبدي المزمن لأن البيانات من التجارب الطبيَّة تظهر أن الأذية الكبدية متعلّقة بالجرعة. يوصى أن يكون العلاج بالستاتينات بأخفض جرعة ممكنة عند مرضى الداء الكبدي المزمنِ. إضافة لذلك لأن ارتفاع ناقلات الأمين يصادف عادةً خلال الأسابيع الـ 12 الأولى للعلاج، يقترح تكرار المراقبة أكثر أثناء الشهور الـ 3ِ الأولى من العلاج. يوصي بإيقاف العلاج بالستاتينات إذا ارتفعت مستويات ناقلات الأمين لضعفين أَو أكثر من المستوى القاعدي عند بدء المعالجة, وعندما تعود مستويات ناقلات إلى الحد الطبيعي، يمكن تجربة صنف آخر من الستاتينات. أخيراً، هذه التوصيات ليست مستندة على دليل مباشر من المرضى مع داء كبدي مزمن بل من البيانات على المرضى دون داء كبدي ومن الخبرة السريرية. يبين الشكل (1) نظاماً لمراقبة أنزيمات الكبد وهو يعتمد أيضاً على أدلة غير مباشرة و على الخبرة السريرية.
الشكل (1)
REFERENCES 1. MARK W. RUSSO,MD. IRA M. JACOBSON, MD. How to use statins in patients with chronic liver disease.Cleveland clinic jour, vol 71, numb 1, jan 2004. 2. Physicians' Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Company, 2000. 3. Hunninghake D, Insull W, Knopp R, et al. Comparison of the efficacy of atorvastatin versus cerivistatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001. 4. Serruys PW, De Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention. JAMA 2002. 5. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285:1711-1718. 6. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. For the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279:1615-1622. 7. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288:2998-3007. 8. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. For The Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001-1009. 9. Heart Protection Study Collaboration Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22. 10. Wooltorton E. Bayer pulls cerivastatin (Baycol) from market. CMAJ 2001; 165:632. 11. Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol. 12. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin vs atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR trial). Am J Cardiol 2003; 92:152-160. 13. Carswell CI, Plosker GL, Jarvis B. Rosuvastatin 2002. 14. Simonson SG, Martin PD, Mitchell P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rosuvastatin in subjects with hepatic impairment. Eur J Clin Pharmacol 2003; 58:669-675. 15. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 122:1649-1657. 16. Punthakee Z, Scully LJ, Guindi MM, Ooi TC. Liver fibrosis attributed to lipid lowering medications: two cases. J Intern Med 2001; 250:249-254. 17. Zachoval R, Gerbes AL, Schwandt P, Parhofer KG. Short-term effects of statin therapy in patients with hyperlipoproteinemia after liver transplantation: results of a randomized cross-over trial. J Hepatol. 18. Westphal JF, Brogard JM. Drug administration in chronic liver disease. Drug Safety 1997; 17:47-73.
|
|
العدد الثاني |
